NCCN 2026. V2.0丨罕见癌种或疾病（二）
- boke
- 2026-09-04
- 2:11 下午
罕见癌种或疾病指发病率低、病例分散、难以开展大规模随机研究的恶性肿瘤及相关少见疾病，诊疗常需依据有限证据与专家共识。NCCN针对部分罕见癌种发布了独立的临床实践指南，为临床决策提供参考依据。本文整合NCCN系统性轻链型淀粉样变（SLCA）、华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤（WM/LPL）和系统性肥大细胞增多症（SM）三份指南。
系统性轻链型淀粉样变（SLCA）：与多发性骨髓瘤不同，SLCA以骨髓单克隆浆细胞负荷较低为典型特征。异常浆细胞产生的轻链转化为淀粉样纤维，对内脏器官（肾脏、心脏、胃肠道、肝脏、脾脏和神经系统）具有亲和力，并导致终末器官功能障碍。据美国索赔数据库资料，淀粉样变发病率约9～14例/百万人口年；约69%的新诊断患者在确诊时已有1个以上器官受累。随着诊断提前、能够带来更深缓解的新疗法出现以及自体造血干细胞移植（HCT）候选者的更好筛选，患者早期死亡率（含移植相关死亡）已下降，生存得到改善。
华氏巨球蛋白血症（WM）：WM是一种B细胞疾病，以骨髓淋巴浆细胞（LPC）浸润和IgM单克隆丙种球蛋白为主要特征，WHO/REAL分类将其定义为淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）。WM属罕见病，美国每年新诊断约1000～1500例；SEER数据库（1980～2016年）资料显示，白人、出生性别为男性及年龄大于60岁者更易患病。
系统性肥大细胞增多症（SM）：肥大细胞增多症是异常肥大细胞克隆性增殖并积聚于皮肤和/或皮肤外器官的一组异质性疾病，2017年WHO修订分类将其自骨髓增殖性肿瘤中独立出来。SM是成人最常见的肥大细胞增多症类型，以1个或多个皮肤外器官的肥大细胞浸润为特征（可伴或不伴皮肤受累）。KIT D816V突变的鉴定和新型靶向治疗的出现显著改善了SM的诊断与治疗；患者管理需皮肤科、血液科、病理科、消化科、变态反应科和免疫科等多学科协作，建议在肥大细胞疾病诊疗经验丰富的中心进行。
一、疾病的诊断
临床表现与初始评估
SLCA：起病与受累器官相关，可表现为肾病综合征、限制型心肌病样心力衰竭、周围或自主神经功能障碍。初诊行全身体检、体位生命体征和6分钟步行试验。
WM：可表现为高黏滞血症、神经病变、器官肿大、淀粉样变、冷凝集素病、冷球蛋白血症、贫血或其他血细胞减少、大块淋巴结病和B症状；须排除合并症。IgM≥3.0 g/dL或怀疑高黏滞血症时行视网膜检查。
SM：可表现为肥大细胞活化症状、过敏反应和/或血清类胰蛋白酶升高，或成人起病的皮肤肥大细胞增多症。初诊询问症状、诱因和过敏史，检查皮肤并触诊肝脾。
实验室检查
SLCA：血常规+分类、外周血涂片、定量免疫球蛋白、SPEP/SIFE、血清FLC（免疫固定和FLC为必需，单用电泳或只查血清近半数无单克隆峰）。器官评估：心脏NT-proBNP/BNP、TnT、血脂；肾脏24小时尿蛋白、UPEP/UIFE、肾功能及肌酐清除率等；肝脏ALP、AST、ALT、胆红素；凝血PT/PTT和X因子。
WM：血常规+分类、外周血涂片、综合代谢面板、尿酸、LDH、β2-微球蛋白、肌酐清除率、定量免疫球蛋白、SPEP/SIFE。特定情况下：血清黏度、凝血/血管性血友病、冷凝集素/冷球蛋白、神经病变相关检查、24小时尿蛋白/UPEP/UIFE；疑淀粉样变者脂肪垫或骨髓刚果红及质谱分型。
SM：血常规+分类、外周血涂片、血清类胰蛋白酶、综合代谢面板。症状负担可用MSAF和MQLQ（仅经惰性SM验证）。
病理与骨髓检查
SLCA：须组织学证实淀粉样沉积物由轻链构成（骨髓穿刺+活检刚果红，脂肪垫和/或受累器官活检，质谱分型；无质谱时可用免疫组化），并排除遗传性淀粉样变、野生型ATTR心肌淀粉样变和继发性淀粉样变。仅血清/尿轻链而无组织学确认不足以诊断。基因检测详见表6。
WM：骨髓淋巴浆细胞浸润（小淋巴细胞伴浆细胞样/浆细胞分化），流式和/或免疫组化支持。典型免疫表型CD19+、CD20+、sIgM+；CD5、CD10、CD23可在10%～20%阳性，不排除诊断。MYD88等基因检测详见表6。
SM：骨髓穿刺+活检由有经验的血液病理医师审阅；IHC：类胰蛋白酶、CD117、CD25、CD30、CD2；流式：CD34、CD117、CD25、CD30、CD2；并行细胞遗传学。诊断按WHO/ICC标准（1项主标准+1项次标准或≥3项次标准）。KIT D816V等基因检测详见表6。
影像学与器官评估
SLCA：全身低剂量CT或FDG-PET/CT；心电图、超声心动图（含GLS）；特定情况下心脏MRI及按器官指征的内镜、肌电图、肺功能等。
WM：胸/腹/盆CT±增强和/或FDG-PET/CT；特定情况下神经传导/肌电图。
SM：CT/MRI或超声评估器官受累；疑局灶骨病者骨骼检查；基线DEXA。
分期与危险分层
SLCA：推荐Mayo 2012分期（NT-proBNP≥1800 ng/L或BNP≥400 ng/L、TnT≥0.025 μg/L或TnI≥0.1 μg/L或高敏TnT≥40 pg/mL、dFLC≥18 mg/dL；I～IV期中位总生存94、40、14、6个月）。亦可使用AL-ISS（IIIC期预后极差）。
WM：MSS-WM：年龄66～75岁1分、>75岁2分、LDH升高2分、白蛋白<3.5 g/dL 1分；0分低危、1分低中危、2分中危、≥3分高危。无症状WM按骨髓浸润、IgM、β2-微球蛋白和白蛋白分层，低/中/高危中位进展时间9.2、4.8和1.8年。
SM：ISM（0～1个B-finding）、SSM（≥2个B-finding）、ASM（≥1个C-finding，骨髓涂片肥大细胞<20%）。ISM中位生存301个月；ECNM注册（1639例）中，ISM中位总生存28.4年、10年生存率93.5%，约2.9%进展为晚期SM。
二、疾病的治疗
治疗目标是快速、持续降低浆细胞负荷，争取完全血液学缓解。方案按疾病范围、器官受累、症状负担和预期毒性个体化。第3周期未达VGPR、第2周期未达PR，或疗程结束仍无CR且器官功能障碍持续时，应考虑调整治疗。通常轻链正常化先于器官应答。支持治疗需多学科协作，并按所用方案做感染预防和脏器毒性监测。
（1）初始治疗
初诊不符合HCT条件者，启动全身治疗后应根据功能状态改善和/或器官应答再评估。IgM副蛋白相关者治疗可能不同；底层为浆细胞克隆时仍按SLCA方案，淋巴瘤或LPL时按WM/LPL指南治疗。具体方案详见表1。
表1 SLCA初始治疗方案
（2）自体造血干细胞移植
患者选择是自体HCT成功的关键，鼓励入组临床试验；诱导治疗达完全血液学缓解者可推迟移植。移植前可考虑诱导治疗；移植后不常规推荐巩固和维持治疗。明确排除标准：症状性和/或药物难治的室性及房性心律失常、胸腔积液；失代偿性心力衰竭；药物治疗难治的体位性低血压；X因子缺乏（X因子水平<25%）和/或活动性出血；广泛胃肠道受累伴活动性出血或出血风险。合并明显多发性骨髓瘤者可考虑延长疗程（含骨髓瘤式维持）。
（3）复发/难治
表2 SLCA复发/难治治疗
注：初始治疗未接受达雷妥尤单抗者推荐以达雷妥尤单抗为基础的方案；多数AL患者存在t(11;14)（约50%），复发时强烈考虑BCL-2靶向药物（如维奈克拉）；贝兰妥单抗-马福多汀可伴眼毒性，需定期眼科检查；艾拉那单抗首剂前可考虑预防性托珠单抗以降低CRS风险。
（4）随访
治疗期间及治疗后长期随访，监测血液学缓解深度、器官功能恢复及复发征象。局限型淀粉样变若未发现系统性疾病，长期随访仅监测是否出现系统性疾病的症状和体征。
（1）初始治疗
表3 WM/LPL初始治疗方案
注：LPL相关淀粉样变患者一线不应使用BTK抑制剂；利妥昔单抗不耐受者可考虑奥比妥珠单抗；BTK抑制剂停药后可能出现IgM快速反弹，建议继续用药至下一线治疗开始或停药后监测IgM。
（2）复发/难治
表4 WM/LPL复发/难治方案
注：克拉屈滨和氟达拉滨与疾病转化及MDS/AML发生相关；造血干细胞移植（异基因或自体）可用于部分患者，最好在临床试验中开展。
（3）高黏滞综合征与支持治疗
症状性高黏滞血症应先行血浆置换；无症状WM如IgM≥4000 mg/dL或已有症状，在利妥昔单抗治疗前也应考虑血浆置换，以避免利妥昔单抗相关IgM flare加重血清黏度（也可在初始周期推迟利妥昔单抗）。存在冷沉淀或冷球蛋白时血浆置换应使用血液加温装置；需要输注红细胞者应在血浆置换后进行。预防：接受苯达莫司汀+利妥昔单抗或FCR（氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗）方案者考虑耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）预防；蛋白酶体抑制剂和核苷类似物治疗者均给予带状疱疹预防；乙肝表面抗原阳性并接受抗CD20治疗者推荐恩替卡韦预防抗病毒治疗。卡非佐米尤其在高龄患者中有心脏和肺毒性风险；监测IgG水平（WM治疗可致IgG耗竭）。
（4）随访
治疗后随访：血常规、综合代谢面板和IgM每3个月一次×2年，之后每4～6个月×3年，再之后每6～12个月。单纯IgM升高而无症状不应作为重新治疗的理由；持续症状者换用替代方案（详见表3/表4）。如发生组织学转化（如转化为弥漫大B细胞淋巴瘤），按B细胞淋巴瘤指南处理。限时化疗免疫方案治疗后观察至症状性进展；BTK抑制剂方案者继续治疗至症状性进展或不可耐受毒性。维持利妥昔单抗可在部分化疗免疫治疗后患者中考虑。
所有患者均应接受肥大细胞活化症状管理（诱因回避、抗介质药物治疗，必要时奥马珠单抗、双膦酸盐处理骨病）和双肾上腺素笔（2支）以应对过敏反应。无症状者观察或临床试验。反应评估基于疾病相关症状改善和/或B-findings改善（ISM/SSM），或器官损伤评估（晚期SM）。
（1）惰性/冒烟型SM（ISM/SSM）
无症状ISM/SSM：观察或临床试验。症状性ISM/SSM全身治疗详见表5。肥大细胞活化症状或骨病、复发性过敏反应者以抗介质药物治疗并携带肾上腺素笔。
（2）进展型SM（ASM）
反应充分者继续治疗和/或考虑异基因HCT评估；反应不足或进展、不耐受者再分期，考虑后续线治疗和异基因HCT。具体方案详见表5。
（3）SM-AHN与肥大细胞白血病（MCL）
SM-AHN按SM组分与AHN组分何者需优先处理决定路径：AHN优先时按相应指南行AHN导向治疗（可考虑异基因HCT并同步管理SM）；SM优先（如≥1个C-findings）时按ASM路径，同时监测两组分进展。MCL预后差，即使慢性MCL无器官损伤也应启动治疗。具体方案详见表5。
表5 SM全身治疗方案
注：阿伐替尼不用于血小板<50×10⁹/L的患者；聚乙二醇干扰素α-2a不可用时可用其他聚乙二醇干扰素（如罗培干扰素α-2b）；伊马替尼用于KIT D816V阴性或未知者及WDSM伴嗜酸细胞增多且存在FIP1L1::PDGFRA融合者；晚期SM需快速减瘤时克拉屈滨更适用，缓慢进展者聚乙二醇干扰素更合适。
（4）KIT D816V阴性SM
骨髓高敏法（灵敏度0.01%～0.1%）KIT D816V阴性、且已排除FIP1L1::PDGFRA等髓系/淋巴系嗜酸性粒细胞增多相关融合者：高分化型SM（WDSM）首选伊马替尼；非晚期SM或慢性MCL首选克拉屈滨；晚期SM（除外慢性MCL）可选米哚妥林、克拉屈滨或强化诱导化疗（见AML指南），反应充分者考虑HCT。NGS检出KIT外显子8～11其他突变者仍按相应治疗路径处理；KIT D816H/D816T/D816L等替代突变或外显子17其他突变不适用该阴性路径。
（5）随访
ISM/SSM：无症状者H&P和实验室每年一次，有症状者每6～12个月，新临床问题随时复查；DEXA按骨病严重程度复查。晚期SM：再分期（骨髓穿刺+活检、血清类胰蛋白酶和分期检查）按临床指征进行（症状和进展体征支持时）。出现器官损伤复发或进展、症状性/进行性肝脾肿大、疾病相关症状进展或药物不耐受时进入再分期与后续治疗路径。
三、疾病的分子检测
表6 疾病的基因检测
参考文献：
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Systemic Light Chain Amyloidosis, Version 1.2027. National Comprehensive Cancer Network; 2026. Accessed August 19, 2026.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Waldenström Macroglobulinemia/Lymphoplasmacytic Lymphoma, Version 1.2026. National Comprehensive Cancer Network; 2025. Accessed June 24, 2025.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Systemic Mastocytosis, Version 3.2026. National Comprehensive Cancer Network; 2026. Accessed July 10, 2026.
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Castleman Disease, Version 2.2026. National Comprehensive Cancer Network; 2026. Accessed April 28, 2026.
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
血液肿瘤液相基因芯片
TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。
数据表现
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
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采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
