NEJM | 一项评估血液cfDNA（Shield Test）筛查结直肠癌性能的前瞻性研究（ECLIPSE）
- boke
- 2024-03-21
- 4:51 下午
结直肠癌是全球第三大常见癌症，在全世界致死癌症中位列第二，严重威胁人类健康。全世界每年约有188.1万新发病例，约91.6万人死于该疾病。我国结直肠癌发病率逐年上升。据中国国家癌症中心在2022年发表的中国肿瘤流行病学数据，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位于第二位和第四位，其中新发病例40.8万，死亡病例19.6万。
局限性结直肠癌患者5年生存率为91%，而转移性疾病患者5年生存率只有14%。早期检测可以预防超过90%以上的结直肠癌相关死亡，尽管有多种可用的检测，但超过三分之一的符合筛查条件的人群没有及时进行筛查。基于非入侵性的血液检测有潜力提高筛查依从性，更早发现结直肠癌，并降低结直肠癌相关死亡率。
图1. 基于血液cfDNA检测筛查结直肠癌的生物学原理[1]
非侵入性结直肠癌筛查始于使用基于愈创木脂的粪便潜血试验(gFOBT)，该测试通过氧化物质检测粪便中隐藏的血液（不同于黑便或便血）。gFOBT筛查还是具有一定益处的，但其敏感性较差，在测试前需要调整饮食。
新一代的粪潜血试验（Fecal immunochemical testing，FIT）基于免疫原理，与传统的gFOBT相比，FIT显示出更高的灵敏度和特异性，也取消了饮食调整要求，建议每年检测一次。
在常规FIT基础上进一步添加多靶点DNA标志物的新一代s-DNA-FIT（DeeP-C Study），进一步提高了结直肠癌的检测灵敏度，并提升了结直肠癌癌前病变阶段的晚期瘤变的检测灵敏度。s-DNA-FIT建议每3年进行一次，为一些患者提供了一种替代结肠镜初级筛查的替代方法[2]。
表1. 基于粪便的结直肠癌筛查方法性能比较[3]
近期，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了评估血液cfDNA检测结直肠癌性能的一项前瞻性研究（ECLIPSE）[4]。
ECLIPSE研究旨在评估在符合结直肠癌筛查条件的人群中，一种名为“Shield Test”的血液cfDNA检测法的检测性能。
主要研究终点是与结肠镜筛查相比，该检测法对结直肠癌的灵敏度，以及对晚期结直肠瘤变（结直肠癌或癌前病变）的特异性。次要结局是对癌前病变的灵敏度。
“Shield Test” 血液cfDNA检测法检测并整合了cfDNA的三种类型的信息：甲基化状态、片段化模式、以及APC和KRAS基因中的体细胞变异。
图2. 结直肠癌血液cfDNA检测方法-“Shield Test”的检测原理[1]
在2019年10月-2022年9月期间，共招募22,877名参与者，包括65名结肠镜确诊为结直肠癌的参与者。
共计7861名参与者（76.6%）符合所有纳入和排除标准：有完整有效的结肠镜检查结果和有效的cfDNA血液检测结果，在最终分析时可评估。
其中，7.1%的参与者是亚洲人，11.8%是黑人或非裔美国人，78.5%是白人。
图3. 试验概览
血液cfDNA检测对结直肠癌的灵敏度为83.1%（95%[CI]，72.2-90.3）。对I期、II期或III期结直肠癌的灵敏度为87.5%（95%[CI]，75.3-94.1），对晚期癌前病变的灵敏度为13.2%（95%[CI]，11.3-15.3）对晚期结直肠瘤变（结直肠癌或癌前病变）的特异度为89.6%。阴性结肠镜检查（无结肠直肠癌、晚期癌前病变或非晚期癌前病变）的特异性为89.9%。
表2. “Shield Test”性能表现[4]
总的来说，ECLIPSE是一项关于结肠镜筛查法替代方案的大规模研究，研究显示，“Shield Test”cfDNA血液检测法对于结直肠癌具有良好的性能，灵敏度（83.1%）、特异性（89.6%）；对晚期癌前病变的检测的敏感性相对较低是一个局限性（灵敏度13%）。而结肠镜检查不仅能高灵敏度地检测到这些病变，而且还可以立即切除它们。
此外，同期述评认为“Shield Test”使用了三种cfDNA特征进行评估，但这些特征对最终结果的相对贡献是不透明的，可能因患者和人群不同，例如DNA甲基化与年龄相关，其检测性能可能受到影响，因此，还需要进一步的研究[1]。
参考资料
1. Lo Y M D. Cell-free DNA for Colorectal Cancer Screening[J]. The New England journal of medicine, 2024, 390(11): 1047-1050.
2. Carethers J M. Improving Noninvasive Colorectal Cancer Screening[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(11): 1045-1046.
3. Carethers J M. Stool-based screening tests for colorectal cancer[J]. JAMA, 2023, 329(10): 839-840.
4. Chung D C, Gray D M, Singh H, et al. A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(11): 973-983.