NCCN 2026.V1.0 | 原发灶不明肿瘤的精准诊断与治疗
- boke
- 2026-09-14
- 11:02 上午
原发灶不明肿瘤（cancer of unknown primary，CUP），是指组织学证实为转移性肿瘤、但标准治疗前评估未能明确原发部位的恶性肿瘤。CUP 异质性大，早期播散、侵袭性强、转移部位难以预测。平均诊断年龄为 60～75 岁，约占全部肿瘤的 2%～9%，位居发达国家最常见 10 种肿瘤之列。近年来 CUP 诊断发生率下降，但中位生存并无改善。
半数以上患者确诊时累及多个部位，常见为肝、肺、骨和淋巴结，不可仅凭转移分布推断原发部位，即使尸检，仍有 20%～50% 的患者找不到原发灶。总人群中位生存（OS）为 8～12 个月；约 80% 预后差（中位 OS 3～10 个月），腺癌及未分化肿瘤的预后差于鳞状细胞癌（鳞癌），3 年生存率分别为 3.5% 与 41.6%。约 20% 预后较好。常规光镜评估可将 CUP 分为五种主要亚型：高/中分化腺癌（约 60%）、低分化腺癌（约 25%）、鳞癌（约 5%）、未分化癌（约 5%）和神经内分泌肿瘤（约 5%）。
NCCN Version 1.2026 覆盖上皮性原发灶不明肿瘤的两种病理诊断：腺癌或非特指癌（carcinoma not otherwise specified，NOS），以及鳞状细胞癌。神经内分泌肿瘤及头颈部来源不明的肿瘤分别参见相应 NCCN 指南；若后续发现原发灶，应按原发部位对应指南治疗。多数患者全身治疗属姑息性质，播散性疾病以症状控制与生活质量为主，如条件允许应鼓励入组临床试验。
一、疾病的诊断
临床表现与初始评估
对疑似转移性恶性肿瘤者，应行完整病史与体格检查（乳腺、泌尿生殖、盆腔、直肠、皮肤和/或口腔），并回顾既往活检、已切除或自发消退病灶及影像资料。实验室检查包括全血细胞计数（CBC）与综合代谢Panel（CMP），乳酸脱氢酶（LDH）按需加查。病理以最易取得部位的核心针活检（首选）和/或细针抽吸（FNA）伴细胞块为基础。初始评估同时推荐二代测序（NGS）或其他可识别基因改变或肿瘤突变负荷（TMB）的技术、微卫星不稳定（MSI）或错配修复（MMR）检测，以及人表皮生长因子受体2（HER2）IHC；组织来源研究不推荐。病理明确为淋巴瘤或其他血液系统恶性肿瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、肉瘤、生殖细胞肿瘤者转入相应指南。
实验室检查
初评首选胸部/腹部/盆腔增强 CT；CT 应增强，MRI 应平扫+增强（除非禁忌）。造影剂禁忌时以氟代脱氧葡萄糖（FDG）-PET/CT 替代，考虑局部或区域治疗时也可采用。临床提示乳腺原发时行乳房 X 线检查（乳腺组织完整者，含男性乳房发育）；乳房 X 线无诊断价值但病理支持乳腺癌时，行乳腺 MRI（平扫+增强）和/或超声。骨痛病灶行增强 CT 联合骨扫描。
实验室与肿瘤标志物检查
腺癌：腋窝和/或纵隔腺癌且乳腺组织完整者行乳房 X 线检查。有卵巢且<50 岁的纵隔腺癌，或腹股沟淋巴结、胸部多发结节、腹膜（伴或不伴腹水）、胸腔积液或腹膜后病变，检测 CA-125 并由妇科肿瘤医师会诊。有前列腺（或已切除）且>40 岁者检测 PSA（仅肝或脑转移者除外）；骨转移或多部位受累者不限年龄。有睾丸且<50 岁的纵隔腺癌或<65 岁的腹膜后肿块，检测 β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）与甲胎蛋白（AFP），升高者行睾丸超声。腹膜后/腹膜肿块或腹水者行尿细胞学，可疑时行膀胱镜；肝转移者内镜并检测 AFP；无结肠原发线索时结肠镜不作为常规。
鳞癌：头颈部或锁骨上淋巴结按 NCCN 头颈癌指南评估；腋窝行胸部 CT；腹股沟行腹部/盆腔增强 CT、会阴与下肢检查、妇科会诊及肛门镜。应查看 p16 IHC、人乳头瘤病毒（HPV）原位杂交（ISH）与 EB 病毒（EBV）ISH。
病理诊断与免疫组化
IHC 建议分层：第一层区分癌、肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤；第二层用器官特异性标记提示可能的原发部位；第三层检测可指导治疗的标志物。TRK 蛋白阳性者应以 NGS 确认。避免超过 10～12 种抗体的大系列。
二、疾病的治疗
治疗决策建立在检查评估结果之上：若找到原发灶，按原发部位对应的 NCCN 指南治疗。腺癌或非特指癌的局限性病变按最可能的原发部位治疗；播散性疾病以症状控制为目标，首选入组临床试验，并按个体情况考虑全身治疗或专科处理方法。多数 CUP 患者的全身治疗为姑息性质，指南建议仅对有症状（PS 1～2）或无症状但肿瘤侵袭性强（PS 0）的播散性疾病患者给予全身治疗，方案选择依据组织学类型，除表中列出的方案外也可考虑其他方案。神经内分泌肿瘤（含小细胞亚型）分别按 NCCN 神经内分泌与肾上腺肿瘤指南及小细胞肺癌指南路径处理。使用卡培他滨或氟尿嘧啶类方案前应进行DPYD 检测，相关信息见表3。
腺癌或非特指癌
头颈部或锁骨上淋巴结的局限性腺癌按 NCCN 头颈癌指南治疗。腋窝淋巴结局限性腺癌（乳腺组织完整者，含男性乳房发育）按 NCCN 乳腺癌筛查与诊断指南及乳腺癌指南治疗。纵隔腺癌多源自生殖细胞肿瘤或非小细胞肺癌：<40 岁者按高危生殖细胞肿瘤处理（NCCN 睾丸癌或卵巢癌指南）；40～<50 岁者可按生殖细胞肿瘤或非小细胞肺癌处理；≥50 岁者按非小细胞肺癌处理。
肺多发结节若可完全切除，可考虑手术；对伴或不伴切除的寡转移结节，首选入组临床试验，也可考虑全身治疗与立体定向体部放疗（SBRT）/立体定向消融放疗（SABR），并注意控制症状。胸腔积液或腹膜/腹水若病理类型明确，按相应癌种的 NCCN 指南治疗；不能明确者首选临床试验，考虑全身治疗并控制症状；若未检出其他肿瘤标志物阳性，胸腔积液者可考虑按肺原发 IVA 期处理（NCCN 非小细胞肺癌指南）。腹膜后肿块组织学符合生殖细胞肿瘤者，按 NCCN 睾丸癌或卵巢癌指南治疗；非生殖细胞组织学者行手术和/或放疗，可对部分患者考虑全身治疗。
腹股沟淋巴结单侧受累者行淋巴结清扫，临床指征明确时可考虑放疗±全身治疗；双侧受累者行双侧淋巴结清扫，可考虑放疗±全身治疗（仅放疗为 2B 类）。肝局限性腺癌可切除者行手术±全身治疗；手术因医学原因禁忌者按不可切除路径处理；不可切除者按播散性疾病处理，并参考 NCCN 肝细胞癌指南的局部区域治疗选择。骨病灶为孤立、疼痛或位于承重区且有骨折风险者行手术切除±全身治疗；承重区即将发生骨折且 PS 良好者行手术和/或放疗。脑转移病灶按 NCCN 中枢神经系统肿瘤指南处理。
播散性腺癌（不含上述部位导向情形）治疗以症状控制为主，首选入组临床试验，可个体化考虑全身治疗；某些经选择的组织学亚型可采用专科处理方法（如按可能原发部位导向的全身治疗）。
表1 腺癌或非特指癌推荐全身治疗方案
注：复发、进展或转移性疾病可考虑 PD-L1 检测；部分氟尿嘧啶类方案按可及性与方案要求加用亚叶酸；卡铂/口服依托泊苷/紫杉醇、FOLFIRINOX 与 mFOLFIRINOX 仅用于 ECOG PS 0～1 者；吉西他滨/伊立替康用于不适合含铂化疗者；生物标志物驱动治疗的适用人群限定见表3。
鳞状细胞癌
头颈部或锁骨上淋巴结的鳞癌按 NCCN 头颈癌指南的不明原发路径治疗。腋窝鳞癌行腋窝淋巴结清扫，临床指征明确时可考虑放疗±全身治疗。纵隔、多发肺结节或胸腔积液的位点特异性鳞癌按 NCCN 非小细胞肺癌指南治疗，其中多发肺结节或胸腔积液者首选临床试验，可考虑全身治疗并控制症状。
腹股沟鳞癌单侧受累者行淋巴结清扫，临床指征明确时可考虑放疗±全身治疗；双侧受累者行双侧淋巴结清扫，可考虑放疗±全身治疗（仅放疗为 2B 类）。肿瘤高度可能源自皮肤者不推荐全身治疗。骨受累者，位于承重区且有骨折风险、PS 良好者行手术和/或放疗；多发骨病灶按播散性转移路径处理。脑转移病灶按 NCCN 中枢神经系统肿瘤指南处理。播散性鳞癌治疗以症状控制为主，首选临床试验，可个体化考虑全身治疗。
表2 鳞状细胞癌推荐全身治疗方案
注：复发、进展或转移性疾病可考虑 PD-L1 检测；部分氟尿嘧啶类方案按可及性与方案要求加用亚叶酸；顺铂/多西他赛/氟尿嘧啶仅用于 ECOG PS 0～1 者；生物标志物驱动治疗的适用人群限定见表3。
放疗原则
活动性疾病可考虑根治性放疗；对 1～3 个寡转移灶及肺转移灶可考虑 SBRT/SABR。淋巴结清扫后若疾病局限于单个淋巴结部位伴结外侵犯，或清扫不充分伴多枚阳性淋巴结，可考虑辅助放疗。有症状患者可考虑姑息放疗，未控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫可采用低分割放疗。
随访
未接受积极治疗的所有原发灶不明肿瘤患者均需随访：活动性疾病或缓解期患者的随访频率按临床需要确定，每次随访行病史与体格检查，并按症状选择检查项目。无临床疾病证据者建议影像学随访每 6～12 个月一次，最长至 5 年。对活动性且不可治愈的疾病，应视情况采用心理社会支持、症状管理、临终讨论、姑息治疗干预与安宁疗护，相关处理参照 NCCN 姑息治疗、痛苦管理、成人癌痛及生存者指南。
三、疾病的分子检测
分子谱分析在 CUP 管理中有两个主要应用方向：一是利用基因表达谱（GEP）或分子癌分类器推断肿瘤的组织来源，以指导部位特异性治疗；二是利用 NGS 识别可供靶向治疗的基因组异常。NCCN不推荐将组织来源研究（基因表达谱/分子癌分类器）用于预测原发部位。
在治疗相关标志物方面，文献报道的检出率差异很大：CUP 患者中检出潜在治疗相关基因改变的比例为 30%～85%，差异主要源于各研究所用 NGS 检测平台、基因 Panel 以及对“可干预”的定义不同。需要注意，检出“潜在可干预”改变不等于存在相应已获批的靶向药物。例如，Ross 等采用杂交捕获 NGS 分析了 200 例 CUP 标本，85% 检出至少一种潜在可干预的基因组改变，但其中仅 13% 与 FDA 已批准的靶向治疗相关；同一团队更新分析（303 例 CUP 患者）中，与 FDA 已批准靶向治疗相关的可干预改变检出率为 32%，涵盖 MSI 状态与 TMB；Varghese 等将可干预改变严格定义为有 FDA 批准或高级别临床证据支持的药物相关改变，检出率为 30%。总体来看，目前尚缺乏高级别证据表明基于 NGS 结果的靶向治疗能改善 CUP 患者的结局；随机 II 期国际试验 CUPISCO（528 例）直接比较了经验性含铂化疗与根据基因检测结果选择的靶向治疗，试验近期结束，结果待公布（NCT03498521）。此外，CUP 人群中 MSI-H/dMMR 肿瘤比例总体偏低，一项 389 例肿瘤的综合分析中仅 1.8% 为 MSI-H；分子检测优先采用肿瘤组织标本，组织不可行时可考虑细胞游离 DNA 检测。
表3 原发灶不明肿瘤的基因检测
参考文献：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Occult Primary (Cancer of Unknown Primary). Version 1.2026.
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 2.2026.
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
实体瘤融合基因液相基因芯片
TargetCap® Solid Tumor Fusion RNA-Cap Panel依托伯科高通量核酸合成以及自主知识产权的生物素修饰技术，整合实体瘤常见融合相关98个基因设计靶向捕获Panel。TargetCap® Solid TumorFusion RNA-Cap Panel采用跨Exon-Exon的方式，对目标转录本设计多重叠瓦排布探针，显著提高融合检出能力，还可用于检测基因可变剪切情况以及转录本的表达量等。该Panel涵盖DNA污染监控、外参、内参模块以及可变剪接和融合型共覆盖约200Kb编码区域。该Panel表现优异，覆盖均一性好，检测灵敏度高。
数据表现
Solid Tumor Fusion RNA-Cap Panel的覆盖率、中靶率优异，对Exon富集效果明显，转录本覆盖均匀，融合检测准确。
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
