从2017-2026年指南共识，了解BRCA1/2基因检测
- boke
- 2026-09-16
- 1:58 下午
BRCA1/2基因
BRCA1（BRCA1 DNA repair associated）位于17号染色体长臂17q21.31，基因组跨度约110 kb，含22个外显子；BRCA2（BRCA2 DNA repair associated）位于13号染色体长臂13q13.1，基因组跨度约84 kb，含27个外显子。BRCA1和BRCA2均参与DNA损伤修复和基因组稳定性维持，属于重要的肿瘤抑制基因。两者的胚系致病性或可能致病性变异与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征相关，可增加女性乳腺癌、对侧乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的发生风险，也与男性乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌风险升高有关。其中，BRCA2相关遗传风险尤其需要关注男性乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。BRCA1与BRCA2在ClinVar中的致病/疑似致病变异分别为2724个和3601个。
国内多个研究小组的数据表明，BRCA1/2在不加选择的中国乳腺癌大样本中的突变频率约5%~6%。在一项连续不加选择的8085例中国乳腺癌大样本中，BRCA1/2致病性胚系突变率为5.3%;其中在家族性乳腺癌患者中为18%，在三阴性乳腺癌中为11%，在早发性乳腺癌(年龄≤40岁且无家族史)中为6%[1]。
BRCA基因检测关注什么
BRCA检测需要区分胚系变异和体细胞变异。胚系变异来源于生殖细胞，机体细胞可携带该变异，并具有遗传给后代的可能；体细胞变异发生在肿瘤细胞中，通常不属于遗传性变异。对人群筛查，胚系BRCA检测可用于评估受检者及其直系亲属发生相关肿瘤的风险，并为预防、筛查、生育指导和家系健康管理提供依据；对肿瘤患者，BRCA状态还可为治疗方案选择提供分子信息。肿瘤组织中检出的BRCA变异可能是胚系变异，也可能是体细胞变异，因此肿瘤检测阳性不能直接等同于胚系阳性，通常需要使用血液等正常组织进一步确认[2][3][4]。
哪些人应考虑检测
2024年中国人群共识建议，BRCA相关肿瘤遗传高风险人群进行胚系突变检测；尚未确定为高风险的人群，可在充分知情和自愿的原则下接受检测。筛查通常建议在18岁以后进行，具体时机需结合家族史、个人意愿、伦理因素和生育计划决定[3]。
对于乳腺癌患者，2025年共识提出，发病年龄不超过50岁、所有三阴性乳腺癌、男性乳腺癌、家族中已知存在BRCA1/2致病性变异、第二原发性乳腺癌，以及任何年龄发病并伴有特定乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌家族史者，应进一步进行风险评估、遗传咨询、基因检测和相应管理[4]。
遗传咨询中的家族史采集至少应覆盖三代直系及旁系亲属，重点记录早发乳腺癌、双侧乳腺癌、男性乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌及多原发癌等信息。对高危家族，2026年共识建议优先检测已经患病的家系成员[5]。
《常见恶性肿瘤联合筛查专家共识（2025版）》中的恶性肿瘤高危人群定义汇总表列出，一级亲属有乳腺癌或卵巢癌史、至少2位二级亲属在50岁前患乳腺癌或卵巢癌，或本人及至少1位一级亲属携带已知BRCA1/2致病性遗传突变者，属于乳腺癌高危人群；该表还将年龄不低于40岁的BRCA2变异携带者列入前列腺癌高危人群。上述内容属于癌症筛查指南中的高危人群定义，不能替代完整的遗传风险评估和基因检测适应证判断[6]。
图1. 中国常见恶性肿瘤筛查指南及规范推荐的恶性肿瘤高危人群定义汇总表[6]
样本与检测方法
检测前应完成个人及家族史收集、家系图绘制和风险评估，说明检测目的、方法、可能结果及局限性，并在充分知情后签署同意书。胚系检测通常优先使用外周血、唾液或口腔拭子等正常组织；肿瘤组织和循环肿瘤DNA不作为常规胚系检测的替代样本，如果以肿瘤组织作为检测样本，发现阳性结果后应进一步进行胚系验证[3][4][5]。
BRCA1/2变异包括单核苷酸变异、小片段插入或缺失，以及大片段重排。检测设计应覆盖编码区和外显子-内含子交界区域，并明确所采用方法能够检测的变异类型及其局限性。对尚未明确家系变异的人群，NGS可用于较全面地筛查BRCA1/2；已知家系变异可采用Sanger测序进行确认；发现或怀疑大片段重排时，通常需要采用MLPA等方法验证。质量控制应贯穿样本采集、运输和保存、核酸提取、文库构建、上机测序、数据分析及变异解读等环节，检测报告还应说明受检者和样本信息、检测范围、检测方法、变异分类依据、结果解释、技术局限、实验室信息及审核信息[2][3][7]。
检测结果如何理解
BRCA变异可按致病风险分为良性、可能良性、意义未明、可能致病性和致病性五类。按照2017年共识和2024年共识，受检者总体BRCA状态按BRCA1/2所检出变异中风险最高的类别确定[3][7]。
检出致病性或可能致病性（pathogenic/likely pathogenic，P/LP）胚系变异，通常需要进行检测后遗传咨询，并结合个人情况制定相关肿瘤的筛查、监测和风险管理方案；对家系中的高危亲属，可开展相应变异位点的验证[3][5]。
意义未明变异（variant of uncertain significance，VUS）不能作为风险管理或不可逆临床干预的依据，可结合家系验证、数据库更新和后续重分析进一步判断。阴性结果只表示在本次检测范围和技术能力内未检出可报告变异，不代表没有肿瘤发生风险，也不能排除其他肿瘤易感基因、检测范围外的变异或尚未被识别的遗传因素[3][4][5]。
检测结果如何用于临床
BRCA1/2致病性变异与同源重组修复缺陷相关，部分BRCA变异肿瘤对铂类药物和PARP抑制剂的敏感性增加。乳腺癌治疗是否使用相关药物，需要结合BRCA检测类型、肿瘤分子分型、疾病分期、既往治疗和具体适应证判断，不能仅凭“BRCA阳性”作出单一治疗决定[2][4]。
对于未患癌的致病性变异携带者，风险管理可涉及强化筛查、风险降低性手术、药物预防和生育规划等内容。具体选择应结合基因类型、年龄、家族史、生育计划、预期获益与潜在风险，在遗传咨询和临床团队评估后决定[3][4][5]。
常见恶性肿瘤联合筛查共识将BRCA1/2致病性变异列为恶性肿瘤特异性高遗传风险因素，并建议联合筛查建立在风险评估和有证据支持的筛查方法之上。目前不建议对一般风险人群无选择性开展大规模多癌种联合初筛[6]。
BRCA检测报告不应只看“有无突变”，还应关注胚系或体细胞属性、变异分类、检测范围、技术局限以及个人和家族史。检测前后的遗传咨询，是将检测结果用于风险管理、治疗决策和家系管理的重要环节[3][4]。
携带 BRCA1/2 突变的健康人群的乳腺癌风险管理[1]
1）严密监测和早诊：携带 BRCA1/2 突变的健康女性从 18 岁开始乳房自检；25 岁开始每半年或 1 年进行 1 次乳腺临床检查；25~30 岁期间每年 1 次乳腺MRI 筛查（优先）或者乳腺 X 线摄影筛查；30~75 岁期间每年 1 次乳腺 X 线摄影和 MRI 筛查。相比于欧美女性，中国女性（尤其是年轻女性）乳腺致密度较高，有研究提示乳腺 X 线摄影对致密乳腺筛查灵敏度降低。研究提示乳腺超声在中国女性乳腺癌的早诊方面起着非常重要的作用，联合乳腺 X 线摄影能提高筛查灵敏度，因此乳腺超声可作为中国 BRCA1/2 突变女性健康携带者乳腺癌筛查的有效补充。
总结
BRCA1/2致病性变异与乳腺癌、卵巢癌等相关肿瘤风险升高有关，BRCA检测可用于遗传风险评估、临床治疗决策和家系管理。检测前应结合个人及三代家族史完成遗传咨询，根据检测目的选择胚系或肿瘤检测样本，并明确检测范围和技术局限。结果解释需区分P/LP变异、VUS和阴性结果，不能将VUS作为致病结果，也不能将阴性结果理解为完全排除肿瘤风险；对P/LP携带者，筛查、治疗、预防和生育安排应由遗传咨询及相关临床团队结合个人情况制定[3][4][5]。
如下图所示，BOKE Gene Panel BRCA1/2基因的各个外显子均覆盖良好，维持在0.5-1.5x平均相对深度之间。
除 BRCA1/2 基因编码区的变异外，内含子发生的一些变异亦可能会通过干扰RNA 剪接等方式影响蛋白质功能，因此，BRCA1/2基因检测必须同时覆盖编码区和相邻边界区（以±20 bp为佳）。如下图所示，BRCA1/2基因的每个外显子±20bp区域皆保持在0.5-1.5x平均相对深度之间。
TargetCap® Core Exome Panel v3.0
TargetCap@ Core Exome Panel v3.0基于伯科高品质DNA探针合成技术开发，全流程国产制造，由~40万条探针组成，以GRCh38/hg38人类参考基因组设计，参考Refseq、CCDS、ClinVar等数据库，覆盖19,524个基因，目标区域为33.9Mb。
捕获性能比较
伯科全外芯片v3.0性能优异与国外友商同类型产品v2相当，中靶率、覆盖率、覆盖均一性等参数均达到国际领先水平。
适配高通量流程平台
批次稳定
使用不同批次TargetCap® Core Exome Panel v3.0芯片对NA12878 gDNA进行捕获测序，结果显示，不同批次芯片在不同测序平台上均显示出优异的稳定性，不同位点的相对深度相关性高，批次稳定。
变异检测准确
单核苷酸变异(SNV)和插入缺失 (INDEL)是基因组变异的常见形式，也是引起人类疾病的重要原因。
选取NA12878标准品，与预期SNV和INDEL变异进行比较。结果表明，在MGI与Illumina测序平台，SNP灵敏度为99.1%，INDEL灵敏度为91.6%。
添加线粒体模块临床样本表现
20例全血样本(S1#-S20#)，采用1-4 Plex方式使用TargetCap® Core Exome Panel v3.0添加线粒体模块进行过夜杂交捕获；其中，S1#-S10#在Illumina NovaSeq X Plus平台测序， S11#-S20#在MGI MGISEQ-T7平台测序，均采用150PE模式测序。得到测序数据后，抽取8Gb数据进行生信分析。
两种测序平台的数据表现相近，平均深度分别为111x/115x (Illumina/MGI)，中靶率优异均＞ 85%，覆盖均一性极佳(0.2X_MD≥99.3%)；仅使用8Gb数据，高达98.5%的捕获区域达到了30X以上，99.5%的捕获区域达到20X以上，为临床样本检测提供了可靠的捕获数据。
≥0.2X/0.5X_MD: Mean Depth，覆盖深度≥平均深度的0.2/0.5倍深度的区域占总区域的比例，用于表征覆盖均一性性能，越接近100%越好。
TargetCap® Core Exome Panel v7.0
TargetCap® Core Exome Panel v7.0（下文简称BOKE v7.0），该WES Panel增强了基因组hg19传统研究区域的覆盖，兼顾 hg19 & hg38 双版本基因组，可以更好的保证临床科研与转化的延续性。目标区域和捕获区域大小分别为40Mb和49Mb，对 hg19 传统研究区域覆盖提升至99.7%（友商I-v1），hg38传统研究区域覆盖相近（友商A-v8）。同时，新添加数百个具有一定功能与表型的基因，总基因数量达到20000+。
BOKE Core Exome Panel v7.0目标区域大小以及对不同友商产品目标区域的覆盖情况
在捕获性能方面，TargetCap® Core Exome Panel v7.0依然表现优异，与TargetCap® Core Exome Panel v3.0表现相近。在测序9Gb条件下，平均深度达到110x左右，20x和30x以上区域占比分别为99.5%和98.5%，Fold 80为1.5-1.6之间，与国际领先产品数据表现相当。
同时，TargetCap® Core Exome Panel v7.0也可灵活的与拓展模块组合使用，满足不同场景的临床研究的需求及转化应用，包括线粒体、遗传病非编码区变异位点、单基因全覆盖、病毒基因组、肿瘤全景变异检测、重大疾病多基因风险评估模块等。此外，伯科公司自研自造的寡核苷酸合成平台可以快速响应个性化定制的需求，为人类基因组分子遗传学的研究与转化，提供更加全面高效的解决方案。
