NCCN 2026丨罕见癌种或疾病（三）

NCCN 2026丨罕见癌种或疾病（三）

  • 10:00 上午

        罕见癌种或疾病指发病率低、病例分散、难以开展大规模随机研究的恶性肿瘤及相关少见疾病，诊疗常需依据有限证据与专家共识。NCCN针对部分罕见癌种发布了独立的临床实践指南，为临床决策提供参考依据。骨髓系肿瘤是一组异质性克隆性造血疾病，诊断依赖形态学、细胞遗传学与分子检测的整合，治疗随风险分层与分子靶点日益细化。本文包含NCCN 2026版中骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增殖性肿瘤（MPN），以及伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤（MLNE）三份指南。

        骨髓增生异常综合征（MDS）：MDS是一组克隆性造血干细胞疾病，以一系或多系病态造血和无效造血所致进行性外周血细胞减少为主要特征，并具有向急性髓系白血病（AML）转化的倾向。一般人群年发病率约4.5/10万，中位年龄约77岁；40岁以下年发病率约0.1/10万，该年龄段仅占MDS新诊断患者的1.6%；70～79岁升至26.9/10万，80岁及以上达55.4/10万。未经治疗时IPSS-R极低危至极高危的中位总生存分别为8.8、5.3、3.0、1.6和0.8年。体细胞突变可证实克隆性造血并协助排除良性血细胞减少，但任何单一基因突变均不能单独确立MDS诊断。

        骨髓增殖性肿瘤（MPN）：骨髓纤维化（MF）、真性红细胞增多症（PV）与原发性血小板增多症（ET）统称费城染色体阴性MPN。美国2023年MF估计发病率为1.56/10万人年；2002～2016年年龄校正发病率PV为1.57/10万人年、ET为1.55/10万人年、原发性MF（PMF）为0.44/10万人年。常见疲劳、瘙痒、体重下降及脾大相关症状，并可向加速期/急变期转化。指南强调转诊至具备MPN管理经验的专业中心。

        伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤（MLNE）：克隆性嗜酸粒细胞增多可伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、JAK2、ABL1或FLT3等酪氨酸激酶基因融合，表型可呈费城染色体阴性MPN、MDS/MPN、AML、急性淋巴细胞白血病（ALL）或淋巴瘤。FIP1L1::PDGFRA约占特发性嗜酸粒细胞增多的10%，男性显著占优；FGFR1、JAK2重排多呈侵袭病程。嗜酸粒细胞增多并非总是存在。

 

一、疾病的诊断

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临床表现与初始评估

        MDS：多表现为不明原因的一系或多系血细胞减少、外周血病态造血或原始细胞。初诊应询问病史与体格检查并记录输血史；注意营养缺乏、铜缺乏等反应性病因，40岁以下鉴别先天性铁粒幼细胞性贫血，50岁以下评估遗传性髓系肿瘤易感。

        MPN：常见疲劳、瘙痒、体重下降、脾大及血栓/出血事件。初诊应行病史与体格检查（触诊脾脏、评估血栓/出血与心血管危险因素），并用MPN症状评估表总症状评分（MPN-SAF TSS）量化症状负担。

        MLNE：持续嗜酸粒细胞增多（≥1.5×10⁹/L）或靶器官组织嗜酸粒细胞增多，可伴脾大、血细胞异常或循环发育异常细胞。初诊含皮肤检查、脾脏触诊，详询家族史与免疫缺陷相关表现，并排除继发性嗜酸粒细胞增多。

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实验室检查

        MDS：血常规+分类、网织红细胞计数与外周血涂片；血清促红细胞生成素（EPO，输血前）；叶酸与维生素B12（红细胞叶酸更能代表储备；甲基丙二酸可评估B12状态，疑恶性贫血者必查）；血清铁蛋白、铁、总铁结合力；促甲状腺激素（TSH）与乳酸脱氢酶（LDH）；临床提示时查HIV。

        MPN：血常规+分类与外周血涂片；血清EPO与铁代谢指标；血小板显著升高拟行手术或不明原因出血者检测获得性血管性血友病综合征（VWS）。BCR::ABL1检测（FISH或多重RT-PCR）用于排除慢性髓系白血病（CML）。考虑异基因造血干细胞移植（异基因HCT）者行HLA配型。

        MLNE：血常规+分类与外周血涂片；综合代谢面板（含尿酸、LDH与肝功能）；血清类胰蛋白酶、血沉和/或C反应蛋白；血清定量免疫球蛋白（含IgE）；心肌评估查肌钙蛋白和/或NT-proBNP。

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病理与骨髓检查

        MDS：骨髓穿刺（铁染色）+活检+常规核型细胞遗传学（至少20个中期分裂相；无法获得时行染色体微阵列分析或MDS相关FISH面板）；推荐网状纤维染色；并行MDS相关基因体细胞突变检测。骨髓原始细胞以形态学（穿刺涂片优先）报告。核型t(8;21)、inv(16)、t(15;17)即使骨髓原始细胞<20%亦按AML处理。

        MPN：骨髓穿刺（含铁染色）+活检（网状纤维与三色胶原染色）及细胞遗传学；血液或骨髓驱动基因面板检测（JAK2、CALR、MPL及其他致病/预后相关变异）。骨髓见肥大细胞聚集者转至系统性肥大细胞增多症路径行诊断评估。疑进展至MF或急变时，细胞减灭治疗前应复查骨髓穿刺+活检。

        MLNE：骨髓穿刺+活检并行免疫组化（类胰蛋白酶、CD117、CD25、CD30、CD2）和/或流式细胞术及网状纤维/胶原染色。FIP1L1::PDGFRA源自4q12约800 kb亚显微缺失，常规核型无法显示，诊断依赖FISH和/或RT-PCR（脱钙骨髓不能用于FISH）。应评估累及范围（骨髓、外周血和/或髓外病变）、谱系与分期（慢性期或急变期）。

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影像学检查

        MDS一般无需常规分期影像。MPN脾脏大小经触诊和/或超声/CT评估；PV、ET一般无需常规分期影像，按症状评估血栓事件部位。MLNE按临床表现行靶器官评估，一般需器官定向活检确认组织嗜酸粒细胞增多：胸部X线、心电图，按症状行体部CT/MRI；肌钙蛋白和/或NT-proBNP升高或临床提示心脏损伤时行超声心动图和/或心脏MRI。

 

二、疾病的治疗

        三份指南的治疗均以临床风险分层为前提，低危疾病以支持治疗、造血改善与症状管理为主，高危疾病以去甲基化药物（HMA）、异基因造血干细胞移植（异基因HCT）及靶向治疗为主。

 

骨髓增生异常综合征（MDS）

        MDS治疗按修订版国际预后评分系统（IPSS-R）分层：极低危、低危及中危≤3.5分按低危管理，中危>3.5分、高危及极高危按高危管理。

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低危MDS

        治疗以纠正症状性血细胞减少为中心，支持治疗贯穿全程：纠正铁、叶酸、维生素B12缺乏，输注红细胞，处理合并症。症状性贫血按有无del(5q)、环状铁粒幼细胞（RS）比例与血清EPO水平分层，具体方案见表1。治疗失败者转入高危管理策略。

表1 低危MDS症状性贫血的治疗

注：治疗目标血红蛋白10～12 g/dL，不超过12 g/dL；无反应定义为3～6个月内未达国际工作组（IWG）标准缓解，复发者应行骨髓和/或分子检测再评估。对免疫抑制治疗（IST）预期反应好者一般≤60岁、骨髓原始细胞≤5%，或低增生骨髓、PNH克隆阳性、STAT3突变细胞毒T细胞克隆。

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高危MDS

        高危MDS以改变疾病自然病程为目标，首选临床试验或异基因HCT，具体方案见表2。移植候选者桥接/减瘤以HMA为主，移植前目标将骨髓原始细胞降至<5%。非移植候选者HMA治疗约4～6个周期评估疗效，有效者继续维持。伴TP53突变（尤其双等位）者即使移植预后仍差，应讨论临床试验。

表2 高危MDS的治疗

注：阿扎胞苷有III期随机试验生存获益证据；HMA约4～6个周期评估疗效，有效者继续维持；伴TP53突变（尤其双等位）者即使移植预后仍差，应讨论临床试验。

 

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随访与支持治疗

        低危患者每3～6个月监测血常规（IPSS-R极低危可更长），出现疾病进展时复查骨髓与分子检测；高危患者在HMA约4～6个周期评估节点行骨髓评估。支持治疗包括感染预防、出血管理、输血与祛铁，以及特定中性粒细胞减少患者的细胞因子支持。

 

骨髓增殖性肿瘤（MPN）

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骨髓纤维化（MF）

        MF治疗按风险分层与症状负担决策，具体方案见表3。高危移植候选者尽早转诊评估：DIPSS-Plus中危1或MIPSS中危及以上建议转诊；DIPSS-Plus或MYSEC中危2/高危、或MIPSS70/MIPSS70+高危者推荐移植。脾大和/或全身症状者移植前使用JAK抑制剂至少约2个月，可在预处理前/期间减量，输注前停用。外周血原始细胞>10%者移植前可考虑阿扎胞苷±JAK抑制剂。巨脾对JAK抑制剂无反应者可考虑脾区放疗、脾动脉栓塞或脾切除。

表3 MF治疗路径

注：达那唑需前列腺癌筛查与肝功能监测、慎与他汀联用；来那度胺/泼尼松方案泼尼松约3个月后逐渐减停。所有患者均应评估并处理贫血的其他可逆原因（出血、营养缺乏、溶血）。

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真性红细胞增多症（PV）

        所有PV患者均应管理心血管危险因素并予阿司匹林（难治症状者也可考虑每日两次），放血维持红细胞压积<45%。低危（年龄<60岁且无血栓史）无症状者不推荐初始细胞减灭治疗；出现新发血栓或疾病相关大出血、频繁放血或不能耐受放血、脾大、进行性血小板和/或白细胞增多、疾病相关症状时启动细胞减灭：首选临床试验或罗培干扰素α-2b，其他推荐羟基脲或聚乙二醇干扰素α-2a。高危（年龄≥60岁和/或血栓史）患者在阿司匹林+放血基础上予细胞减灭：首选羟基脲或罗培干扰素α-2b，其他推荐聚乙二醇干扰素α-2a，特定情况下芦可替尼。对羟基脲耐药或不耐受的高危PV，芦可替尼为1类推荐；对既往细胞减灭治疗反应不佳或失效者，可换用未用过的羟基脲、聚乙二醇干扰素α-2a、罗培干扰素α-2b或芦可替尼。

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原发性血小板增多症（ET）

        ET极低危/低危患者管理心血管危险因素；有血管运动/微血管症状者予阿司匹林（获得性VWS者慎用）。启动细胞减灭治疗前应行骨髓穿刺+活检排除已进展至MF。高危（任何年龄有血栓史，或>60岁伴JAK2突变）首选临床试验或羟基脲，其他推荐聚乙二醇干扰素α-2a（年轻/妊娠/推迟羟基脲者）或阿那格雷。不耐受/耐药或出现新发血栓、获得性VWS或大出血、脾大、血细胞增多、疾病相关症状者更换细胞减灭：首选临床试验或罗培干扰素α-2b（1类）或羟基脲（如未用过），其他推荐聚乙二醇干扰素α-2a（如未用过），特定情况下阿那格雷（如未用过）、血小板分离术或芦可替尼。

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加速期/急变期MPN

        加速期（外周血或骨髓原始细胞10%～19%）与急变期（≥20%或髓系肉瘤）患者按骨髓穿刺+活检、细胞遗传学、流式细胞术及含AML相关基因的广谱NGS面板再分期。移植候选者首选临床试验，或桥接治疗后行异基因HCT（桥接可选HMA、HMA+JAK抑制剂、HMA+维奈克拉或强化诱导化疗）；非移植候选者首选临床试验，或HMA、HMA+JAK抑制剂、HMA+维奈克拉、低强度化疗或按AML指南的靶向治疗（NGS检出IDH1/2、FLT3突变者可考虑相应抑制剂单用或联合HMA）。

 

伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤（MLNE）

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治疗总则

        治疗须同时考虑骨髓/外周血与髓外病变（EMD）组分是否存在及各组分谱系，急变期与慢性期处理不同。异基因HCT是唯一可能治愈的手段，一般建议尽早转诊评估。各融合类型慢性期与急变期的全身治疗见表4。

表4 MLNE各融合类型治疗

注：异基因HCT是唯一可能治愈手段，一般建议尽早转诊评估；失去缓解者评估依从性并复查细胞遗传学/分子演变与耐药突变。

        PDGFRA/PDGFRB重排者有心脏受累症状/体征时，伊马替尼起始同时联用糖皮质激素约7～10天并请心脏科会诊。失去反应者评估依从性与克隆演变，PDGFRA需关注伊马替尼耐药相关T674I与D842V突变（D842V优先考虑阿伐替尼临床试验）。少数诊断检测未显示相应重排但临床表现符合该诊断组者，可考虑伊马替尼试验性治疗。

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随访

        慢性期患者每3～6个月复查血常规与嗜酸粒细胞计数、细胞遗传学（FISH/常规核型），可行时行RT-PCR分子学监测；EMD组分按临床指征行影像学随访。出现缓解丧失或疾病进展者再评估并按急变期路径处理。

 

三、疾病的分子检测

表5 疾病的基因检测

参考文献：

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myelodysplastic Syndromes. Version 1.2026.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myeloproliferative Neoplasms. Version 2.2026.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Myeloid/Lymphoid Neoplasms with Eosinophilia and Tyrosine Kinase Gene Fusions. Version 1.2026.

        伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。

附表1： 产品简介

TargetCap® WES Onco Panel

        在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。

 

        伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。

性能表现

        采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。

  • 整体区域QC

  • Onco区域QC

 

血液肿瘤液相基因芯片

TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。

数据表现

杂交与清洗试剂盒v2 简介

试剂盒概述

伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。

性能表现介绍

Ⅰ. 基本QC表现

     使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。

      结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。

 

      Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。

Ⅱ. 低频变异检测

      使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。

 

      采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。

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