NCCN 2026. V2.0 | 间皮瘤（腹膜型和胸膜型）的精准诊断与治疗

NCCN 2026. V2.0 | 间皮瘤（腹膜型和胸膜型）的精准诊断与治疗

  • 9:38 上午

        间皮瘤（mesothelioma）是一类起源于浆膜腔表面间皮细胞的肿瘤，可发生于胸膜、腹膜、心包和睾丸鞘膜等部位。其中，胸膜间皮瘤最常见，约占全部间皮瘤的85%；腹膜间皮瘤约占15%；心包和睾丸鞘膜来源者较罕见。近年来，中国间皮瘤的发病率呈上升趋势。

        石棉纤维暴露是间皮瘤最重要的危险因素之一，但“有无石棉接触史”不能单独作为确诊或排除间皮瘤的依据[1,3]。部分患者可与非石棉矿物纤维、放射线暴露、慢性炎症或遗传易感有关；少数患者存在BAP1 肿瘤易感综合征。

 

一、间皮瘤的诊断

        间皮瘤诊断强调“多学科综合判断”。影像学可以发现胸膜或腹膜异常、评估病变范围；病理学用于确诊和分型；实验室检查和分子检测可作为辅助工具。对于疑似间皮瘤患者，推荐由具有间皮瘤诊治经验的多学科团队进行评估，包括病理科、胸外科或腹部肿瘤外科、肿瘤内科、影像科、放疗科、呼吸科及支持治疗团队等。

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病理诊断

        病理诊断是间皮瘤确诊的核心。理想的病理诊断不仅要回答“是不是间皮瘤”，还应尽量明确发生部位、组织学亚型、是否弥漫或局限、是否存在浸润、肿瘤分级、坏死、相关免疫组化和分子检测结果等信息。规范化病理报告可为后续手术、全身治疗、放疗和预后评估提供依据。

（1）组织学分型与形态评估

        常规 HE 染色需明确组织亚型、细胞形态、排列结构、间质改变，同时区分弥漫性与局限性病灶。三大主亚型特征如下：

        上皮样间皮瘤（EM）：最常见，胸膜病例中占 60%~70%，腹膜可达 80%~90%。细胞多为多边形、立方形，排列方式多样（管状乳头状、实性、梁状等），还存在横纹肌样、印戒细胞等特殊变异型，部分形态提示高侵袭性。针对胸膜上皮样间皮瘤，推荐采用三分层核分级联合双分层肿瘤分级系统，结合核异型、核分裂象、是否存在坏死进行预后分层。

        肉瘤样间皮瘤（SM）：胸膜病例占 15%，腹膜占 5%~10%，以梭形细胞为主，包含促纤维性、淋巴组织细胞样、移行亚型，还可出现骨肉瘤、软骨肉瘤等异源性分化，整体恶性程度高、预后差。

        双相性间皮瘤（BM）：同时包含上皮样和肉瘤样两种成分，手术标本中两种成分占比均需≥10%，肉瘤样成分占比越高，预后越差。

        此外还有原位间皮瘤，属于非浸润性癌前病变，镜下仅见浆膜表层单层异型间皮细胞，无深部浸润，需结合免疫及分子检测确诊。

间皮瘤的组织学形态[3]

（2）免疫组织化学（IHC）检测

        为病理鉴别诊断的关键手段，需组合标志物区分间皮瘤、反应性间皮增生及其他转移癌：

        上皮样间皮瘤：首选钙结合蛋白（calretinin）、D2-40、WT1、CK5/6 等间皮源性标志物，新增 HEG1、SPARC 等高特异性新型标志物；多数病例出现 BAP1、MTAP 蛋白表达缺失。

        肉瘤样间皮瘤：除基础间皮标志物外，常规加做 GATA3（特异性较高），该亚型 BAP1 缺失率偏低，但 MTAP 缺失多见。

        鉴别标志物：联合 CEA、TTF-1、claudin-4 等上皮源性标志物，排除肺腺癌、胸膜转移癌等易混淆肿瘤。

        特殊用途：PD-L1 免疫组化可评估免疫治疗潜在获益，是临床常规检测项目

不同部位间皮瘤的标志物检测[3]

A: 上皮样间皮瘤失表达BAP1；B: 肉瘤样间皮瘤弥漫表达GATA3；C: 肉瘤样间皮瘤弥漫表达PD-L1（22C3）；D: FISH检测显示CDKN2A（p16）缺失；E: 原位间皮瘤，表面间皮细胞呈单层排列，显示轻度异型性；F: 原位间皮瘤，表面间皮细胞失表达BAP1。

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影像学检查

        影像学用于病灶定位、范围评估、分期及区分弥漫性 / 局限性病变，是诊断和治疗规划的重要依据。

        增强 CT：首选基础影像学检查，可清晰显示胸膜 / 腹膜增厚、结节、胸腔 / 腹腔积液、病灶侵犯范围，是初筛、分期的核心手段。

        FDG-PET/CT：用于排查远处转移、评估淋巴结状态，需在滑石胸膜固定术之前完成，术后滑石会造成假阳性干扰。主要用于拟行手术患者的术前全面评估。

        胸部 MRI（可选）：针对疑似胸壁、膈肌、大血管、脊柱受侵的病例，进一步明确病灶侵犯边界。

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实验室检查

        积液细胞学检查：针对反复胸腔 / 腹腔积液患者，可行胸 / 腹水细胞学筛查，但细胞学诊断准确性有限，仅作为初筛，不能单独作为确诊依据。

        血清标志物：可溶性间皮素相关肽（SMRP）可辅助评估病情、监测疾病进展，但无法用于确诊。

        辅助鉴别相关检测：无特异性血清肿瘤标志物可直接确诊，主要依靠蛋白表达（MTAP、BAP1）间接辅助区分良恶性病变。

 

二、间皮瘤的治疗

        间皮瘤采取多学科综合治疗模式，治疗方案依据组织亚型、临床分期、患者体能状态、病灶部位（胸膜 / 腹膜）个体化制定，主要包括手术、放射治疗、全身治疗三大类，同时配套姑息支持治疗。

 

胸膜型间皮瘤（PM）

        胸膜间皮瘤是最常见的间皮瘤类型，常表现为胸膜弥漫性增厚、胸腔积液、胸痛、呼吸困难等。由于多数患者确诊时已为局部晚期或不可切除状态，因此系统治疗是胸膜间皮瘤治疗的核心。

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手术治疗

        对于早期、局限、上皮样组织学类型、体能状态良好的患者，可以考虑手术治疗，但应由胸外科、肿瘤科、放疗科、病理科和影像科共同评估。常见手术方式包括：

  • 胸膜切除/剥脱术（P/D）

  • 胸膜外全肺切除术（EPP）

        目前临床上更倾向于采用保留肺组织的胸膜切除/剥脱术，因为其相对创伤较小，围手术期风险较低。胸膜外全肺切除术创伤大，并发症和死亡风险较高，适用范围越来越谨慎。

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化疗：传统一线基础方案

        长期以来，含铂联合培美曲塞是不可切除胸膜间皮瘤的一线标准治疗方案。常用方案包括：

  • 顺铂 + 培美曲塞

  • 卡铂 + 培美曲塞

        对于不能耐受顺铂的患者，可选择卡铂替代。部分患者也可在化疗基础上联合抗血管生成药物，例如贝伐珠单抗，但需结合患者出血风险、心血管风险和整体状态综合判断。

        化疗目前仍然是免疫治疗不适合、禁忌或无法获得时的重要治疗选择。

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免疫治疗：胸膜间皮瘤治疗的重要突破

        近年来，免疫检查点抑制剂显著改变了不可切除胸膜间皮瘤的治疗格局。对于不可切除胸膜间皮瘤，尤其是肉瘤样或双相性组织学类型患者，可优先考虑：

  • 纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗

        PD-L1表达可作为免疫微环境评估指标之一，但目前不应简单作为决定是否使用免疫治疗的唯一标准。也就是说，PD-L1检测有参考价值，但胸膜间皮瘤免疫治疗决策仍需结合组织学类型、疾病负荷、患者状态和治疗可及性综合判断。

表1 全身治疗

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放疗：以局部控制和姑息治疗为主

        胸膜间皮瘤常呈弥漫性胸膜生长，放疗难以作为根治性单独治疗。其主要作用包括：

  • 缓解胸壁疼痛

  • 控制局部病灶

  • 术后辅助治疗中的局部控制

  • 对症姑息治疗

        对于胸壁侵犯、疼痛明显或局部压迫症状突出的患者，放疗仍具有重要价值。

 

腹膜型间皮瘤（PeM）

        腹膜间皮瘤相对少见，常表现为腹水、腹胀、腹膜结节、网膜饼样改变或腹腔弥漫性病变。与胸膜型不同，腹膜型间皮瘤的治疗更强调局部区域控制，尤其是对于可切除患者，细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗是核心治疗模式。

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细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗

        腹膜型治疗的核心，对于局限于腹腔、无广泛远处转移、体能状态良好、预期可以达到满意减瘤效果的患者，推荐评估：

  • 细胞减灭术（CRS）

  • 腹腔热灌注化疗（HIPEC）

        CRS的目标是尽可能切除肉眼可见病灶，HIPEC则通过腹腔内高浓度化疗药物和热效应进一步清除残留微小病灶。

        这一策略是腹膜间皮瘤区别于胸膜间皮瘤的重要治疗特点。对于上皮样腹膜间皮瘤、肿瘤负荷较低、可实现完全或近完全细胞减灭的患者，CRS + HIPEC可显著改善长期生存。

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系统化疗

        不可切除或复发患者的重要选择。对于不能手术、肿瘤广泛播散、体能状态较差或复发进展的腹膜间皮瘤患者，可采用系统治疗。常用方案多借鉴胸膜间皮瘤经验，包括：

  • 顺铂 + 培美曲塞

  • 卡铂 + 培美曲塞

        对于不适合手术的患者，系统化疗仍是基础治疗选择。部分中心也会根据患者情况探索化疗联合抗血管生成药物或免疫治疗。

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免疫治疗

        与胸膜间皮瘤相比，腹膜间皮瘤免疫治疗证据相对有限。目前免疫治疗可考虑用于：

  • 不可切除或复发进展患者

  • 既往化疗失败患者

  • PD-L1表达较高或具有免疫治疗潜在获益特征者

  • 临床试验场景

        全身治疗同上（表1）。

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特殊腹膜间皮病变的处理

        部分腹膜间皮肿瘤生物学行为相对惰性，如分化良好的乳头状间皮肿瘤等，治疗策略不同于弥漫性腹膜间皮瘤。此类患者需结合病理形态、BAP1、CDKN2A、MTAP 及分子检测结果进行风险分层，避免过度治疗或误诊为侵袭性间皮瘤。

 

三、间皮瘤的分子检测

        胸膜型和腹膜型间皮瘤的分子检测在诊断、预后评估及治疗选择中具有重要意义，以下是常见分子检测方法及要点：

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基因突变检测

        BAP1 基因：BAP1 是间皮瘤中最常见的失活基因，编码去泛素化酶，参与细胞周期调节、DNA修复等。BAP1蛋白表达缺失（IHC检测）见于约60%的胸膜间皮瘤和约70%的腹膜间皮瘤，以上皮样型更为常见；肉瘤样型缺失率较低（<20%）。BAP1 失活机制包括错义突变、截短突变、剪接点突变和拷贝数丢失，可通过免疫组化检测蛋白表达缺失或基因测序确认[3]。

        CDKN2A（p16）基因：CDKN2A 缺失在间皮瘤的发生中属于早期事件。70%的PM（40%～70%EM和BM以及90%SM）和10%～15%的PeM显示CDKN2A 纯合性缺失。75%～90%的CDKN2A 缺失的间皮瘤常伴有邻近的CDKN2B 与MTAP（9q21.3）基因共缺失，可通过MTAP免疫组织化学标志物（42-T，Santa Cruz）或联合采用MTAP和p16免疫组织化学标志物替代CDKN2A FISH检测[3]。

        NF2 基因：NF2 失活包括截短突变、移码突变、点突变或缺失，在间皮瘤发生中属于晚期事件，相比EM（0～40%），NF2 突变或缺失多见于BM和SM（0～70%）。NF2 突变或缺失可通过测序或FISH检测，也可通过Merlin免疫组织化学标志物检测[3]。

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基因融合检测

        ALK、ROS1、NTRK 等基因融合：少数间皮瘤涉及基因重排。ALK 重排（伴侣基因包括STRN、ATG16L1、TPM1等）主要见于腹膜间皮瘤、儿童和年轻女性患者；EWSR1 重排（伴侣基因包括YY1、ATF1 ）多见于儿童和青年腹膜间皮瘤。NCCN指南建议对间皮瘤进行广谱分子检测，以识别包括NTRK、ALK 等罕见驱动变异，携带ALK 重排的患者可能从ALK抑制剂（如塞瑞替尼）治疗中获益。基因融合可通过FISH和/或NGS检测[3]。

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免疫检查点相关分子检测

        PD-L1表达：部分间皮瘤患者肿瘤细胞或免疫细胞表达PD-L1，可通过免疫组化检测，但PD-L1表达与免疫治疗获益的关联性尚不明确，需结合其他分子特征综合判断。

        伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。

附表1： 产品简介

TargetCap® WES Onco Panel

        在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。

 

        伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。

性能表现

        采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。

  • 整体区域QC

  • Onco区域QC

 

肿瘤液相基因芯片

伯科设计的TargetCap® OncoGene Plus Research Panel基于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于肿瘤基因检测的FoundationOne CDxTM与MSK-IMPACTTM，其覆盖702个肿瘤相关基因编码区和34个基因的非编码区（融合基因），含有6个MSI和53个化药相关位点，探针覆盖2.32Mb区间。这些区域涵盖更多基因，检测范围更泛，涉及肿瘤高频突变、肿瘤易感、药物靶向、药物耐受等多种类型基因。

性能表现

  • 竞品评测

采用gDNA/cfDNA/FFPE/泛肿瘤800gDNA标准品文库，分别使用伯科商品化肿瘤大Panel-OncoGene Plus Research Panel与竞品肿瘤大Panel进行性能比较(二者大小相近),在捕获特异性上(On-Target)和覆盖均一性(0.2XMean)上，伯科均优于竞品。

 

对于gDNA标准品，竞品测序35.9Gb，伯科测序19.6Gb，虽然伯科测序数据少，深度低，但二者的突变频率检出无明显差异，伯科对EGFR的19号外显子缺失变异的检出优于竞品。

 

  • 不同样本类型表现

对不同质量的gDNA样本 (WBC/FFPE, ＞150例)，TargetCap® OncoGene Plus Research Panel表现稳定。

 

实体瘤融合基因液相基因芯片

        TargetCap® Solid Tumor Fusion RNA-Cap Panel依托伯科高通量核酸合成以及自主知识产权的生物素修饰技术，整合实体瘤常见融合相关98个基因设计靶向捕获Panel。TargetCap® Solid TumorFusion RNA-Cap Panel采用跨Exon-Exon的方式，对目标转录本设计多重叠瓦排布探针，显著提高融合检出能力，还可用于检测基因可变剪切情况以及转录本的表达量等。该Panel涵盖DNA污染监控、外参、内参模块以及可变剪接和融合型共覆盖约200Kb编码区域。该Panel表现优异，覆盖均一性好，检测灵敏度高。

数据表现

        Solid Tumor Fusion RNA-Cap Panel的覆盖率、中靶率优异，对Exon富集效果明显，转录本覆盖均匀，融合检测准确。

杂交与清洗试剂盒v2 简介

试剂盒概述

伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。

性能表现介绍

Ⅰ. 基本QC表现

     使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。

      结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。

 

      Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。

Ⅱ. 低频变异检测

      使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。

 

      采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。

参考文献：

1.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Mesothelioma: Pleural. Version 2.2026. 

2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Mesothelioma: Peritoneal. Version 2.2026. 

3. 中国研究型医院学会病理学专业委员会，上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会. 间皮瘤组织病理学诊断临床实践指南（2025年版）. 中国癌症杂志, 2024, 34(12): 1144-1159. DOI: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.12.009.

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