NCCN 2025. V3.0 | 神经内分泌瘤的精准诊断与治疗

NCCN 2025. V3.0 | 神经内分泌瘤的精准诊断与治疗

  • 1:42 下午
        神经内分泌肿瘤（ neuroendocrin eneoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化特性并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤。NENs 异质性较高，可起源于多个组织和器官，包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、皮肤、支气管肺及胸腺、胃肠及胰腺、肾上腺、生殖泌尿器官等，且同一组织或器官起源的NENs分类、分级不同时，亦有显著不同的生物学行为[1]。
        根据是否存在特定基因胚系突变，NENs可分为散发性和遗传性，后者相对少见，不同基因（MEN1、RET、VHL、NF1 等）的胚系突变所引起的遗传综合征各具特点 ；根据肿瘤是否分泌激素及产生激素相关症状，NENs可分为功能性（F-NENs）和非功能性；根据肿瘤起源及是否表达上皮标记，NENs可分为上皮型和非上皮型（神经型）；根据肿瘤分化程度，NENs可分为分化好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）。

 

一、神经内分泌瘤的诊断

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病理诊断

        世界卫生组织（WHO）将神经内分泌肿瘤分为分化好的神经内分泌瘤 （NET） 与分化差的神经内分泌癌 （NEC），分类标准主要与肿瘤增殖活性相关的三个指标相关：核分裂象、Ki-67指数和肿瘤性坏死。

不同解剖部位上皮型神经内分泌肿瘤的分类标准[1]

        NENs的免疫组化检测也同样重要，要求在形态学基础上利用免疫组化染色确认肿瘤具有神经内分泌分化。推荐免疫组化标志物包括包括突触素 （Syn）、嗜铬粒蛋白 A （CgA） 和胰岛素瘤相关蛋白 1 （INSM1） 等。同时，还需明确NENs表达上皮标记 （如CK、CK8/18等）。

用于标记 NENs 起源或分化的常用免疫组化抗体[1]

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实验室检查

        常用的传统通用循环标志物包括血清嗜铬粒蛋白 （CgA，最常用）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）等。目前也有多种新型循环标志物，如循环肿瘤细胞（CTC）、微小分子RNA（miRNA）、基于数学模型的多组分分析系统 （MAAA） 。

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影像学检查

        常规影像检查包括CT、MRI和超声。对NENs，常规影像检查具有重要价值，主要用于定位及初步定性诊断、临床分期、疗效评估和随访监测。

        分子影像诊断是在细胞和分子水平对疾病进行诊疗的一种无创、实时、可视化及特异性手段，能为肿瘤早期诊断、治疗策略制定及预后判断等提供有效的临床数据，目前已成为诊断NENs的重要影像学方法。分子影像诊断包括单光子发射计算机断层显像 （SPECT） 和正电子发射计算机断层显像 （PET）。

 

二、神经内分泌瘤的治疗

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局限期肿瘤

        对于可完整切除的局限性神经内分泌肿瘤，手术切除是唯一根治性手段。胃肠道、胰腺原发肿瘤需完整切除病灶联合区域淋巴结清扫；胰腺小体积良性肿瘤优先采用保留肝、脾实质的局部剜除术，最大限度保留器官功能。针对于直径≤2cm、低危无症状的偶发胰腺神经内分泌瘤，可选择定期随访观察，避免过度手术。

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局部进展/转移性肿瘤

        无法根治切除的进展期、转移性肿瘤，以全身治疗联合局部治疗、症状控制为核心[2]。

 

三、神经内分泌瘤的分子检测

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遗传性内分泌瘤综合征（胚系检测）

        NCCN指南明确推荐符合特定临床标准的患者进行推荐进行遗传性内分泌肿瘤综合征的遗传风险评估和基因检测[2]。

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靶向治疗和免疫治疗相关分子检测

        对于无法手术的局部晚期或转移性神经内分泌/肾上腺肿瘤患者，指南推荐进行肿瘤组织分子谱分析。

（1）NTRK 基因融合

        检测方法：FISH、NGS

        检测意义：NCCN指南建议恩曲替尼、拉罗替尼和瑞普替尼可用于NTRK 基因融合阳性肿瘤患者，这些患者没有已知的获得性耐药突变，具有转移性或手术切除可能导致严重发病，并且没有令人满意的替代治疗或治疗后进展。

（2）RET 基因融合

        检测方法：FISH、NGS

        检测意义：对于在既往全身治疗期间或之后发生进展或没有令人满意的替代治疗选择的RET 基因融合阳性肿瘤患者，可考虑使用塞普替尼。

（3）BRAF V600E突变

        检测方法：PCR、NGS

        检测意义：对于BRAF V600E突变阳性肿瘤患者，既往治疗后进展且无令人满意的替代治疗选择，可考虑使用达拉非尼+曲美替尼。

（4）MSI-H/dMMR、TMB-H

        检测方法：PCR、IHC、NGS

        检测意义：对于既往治疗后进展且无令人满意的替代治疗选择的MSI-H、dMMR或晚期TMB-H肿瘤（≥10 mut/Mb，由FDA批准的检测确定）患者，可考虑使用帕博利珠单抗单药治疗。

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其他检测

        对于疑难的高级别神经内分泌肿瘤病例，尤其是胰腺神经内分泌肿瘤，可联合使用Rb、p53、p16、ATRX和DAXX作为一组标志物，以帮助鉴别3级NET与神经内分泌癌（NEC）。

NENs的预后预测和治疗相关标志物[1]

        伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。

附表1： 产品简介

TargetCap® WES Onco Panel

        在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。

 

        伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。

性能表现

        采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。

  • 整体区域QC

  • Onco区域QC

 

肿瘤液相基因芯片

伯科设计的TargetCap® OncoGene Plus Research Panel基于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于肿瘤基因检测的FoundationOne CDxTM与MSK-IMPACTTM，其覆盖702个肿瘤相关基因编码区和34个基因的非编码区（融合基因），含有6个MSI和53个化药相关位点，探针覆盖2.32Mb区间。这些区域涵盖更多基因，检测范围更泛，涉及肿瘤高频突变、肿瘤易感、药物靶向、药物耐受等多种类型基因。

性能表现

  • 竞品评测

采用gDNA/cfDNA/FFPE/泛肿瘤800gDNA标准品文库，分别使用伯科商品化肿瘤大Panel-OncoGene Plus Research Panel与竞品肿瘤大Panel进行性能比较(二者大小相近),在捕获特异性上(On-Target)和覆盖均一性(0.2XMean)上，伯科均优于竞品。

 

对于gDNA标准品，竞品测序35.9Gb，伯科测序19.6Gb，虽然伯科测序数据少，深度低，但二者的突变频率检出无明显差异，伯科对EGFR的19号外显子缺失变异的检出优于竞品。

 

  • 不同样本类型表现

对不同质量的gDNA样本 (WBC/FFPE, ＞150例)，TargetCap® OncoGene Plus Research Panel表现稳定。

 

实体瘤融合基因液相基因芯片

        TargetCap® Solid Tumor Fusion RNA-Cap Panel依托伯科高通量核酸合成以及自主知识产权的生物素修饰技术，整合实体瘤常见融合相关98个基因设计靶向捕获Panel。TargetCap® Solid TumorFusion RNA-Cap Panel采用跨Exon-Exon的方式，对目标转录本设计多重叠瓦排布探针，显著提高融合检出能力，还可用于检测基因可变剪切情况以及转录本的表达量等。该Panel涵盖DNA污染监控、外参、内参模块以及可变剪接和融合型共覆盖约200Kb编码区域。该Panel表现优异，覆盖均一性好，检测灵敏度高。

数据表现

        Solid Tumor Fusion RNA-Cap Panel的覆盖率、中靶率优异，对Exon富集效果明显，转录本覆盖均匀，融合检测准确。

杂交与清洗试剂盒v2 简介

试剂盒概述

伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。

性能表现介绍

Ⅰ. 基本QC表现

     使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。

      结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。

 

      Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。

Ⅱ. 低频变异检测

      使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。

 

      采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。

参考文献：

1.中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会. 中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南（2025年版）[J]. 中国癌症杂志, 2025,35(1):85-142.

2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Neuroendocrine and Adrenal Tumors (2025 Version 3).

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