Cell | 潜在降脂新靶点Cholesin（肠抑脂素）
- boke
- 2024-04-09
- 5:36 下午
血液中的胆固醇升高，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是引发心脑血管疾病的重要风险因素。
机体中的胆固醇稳态由各种组织协调，以维持膳食胆固醇吸收、从头合成以及清除和外排之间的平衡，目前常用的降脂药物正是通过靶向胆固醇稳态调节的不同环节来实现降低血脂的目的。
例如，他汀类药物可以抑制胆固醇合成并促进细胞吸收血液LDL-C；依折麦布抑制肠道吸收胆固醇；PCSK9抑制剂则是增加血液LDL-C的摄取。
人体胆固醇代谢的主要通路[1]
胆固醇自身可以作为信号分子负反馈调节细胞的胆固醇合成，当肠道对外源胆固醇的吸收增加时，内源胆固醇的合成被抑制，而外源胆固醇不足时，则会激活内源胆固醇合成。虽然胆固醇水平对胆固醇稳态的调节已经很清楚，但对胆固醇以外的其他信号如何影响胆固醇合成的理解仍然有限。
王一国/张惠杰等近期取得重要工作进展，他们研究发现了一种调节胆固醇稳态的肠源激素（Cholesin，肠抑脂素），相关研究成果2024年3月18日在线发表于《细胞》杂志上，这项发现为胆固醇代谢异常疾病提供了潜在的治疗新靶点。
为了寻找参与肠道胆固醇吸收和肝脏胆固醇合成的调节因子，研究人员通过给小鼠喂食普通和高胆固醇食物发现，小鼠血浆中的一种蛋白显著增加，该蛋白由3110082I17Rik基因编码，在人类中由C7orf50基因编码，但其功能之前并没有被认识到。由于后续研究发现其在胆固醇合成中具有抑制作用，研究人员将其命名为Cholesin（肠抑脂素）。
通过Cholesin的组织表达特异性推测，并通过特异性敲除小鼠肠道的Cholesin证实，Cholesin是一种响应胆固醇刺激的肠道激素。
高胆固醇食物（WD）诱导Cholesin表达（左）；特异性敲除小鼠肠道和肾脏的Cholesin[3]
遗传学证据表明，Cholesin具有降低人类血浆胆固醇水平的作用。血浆Cholesin水平与血浆总胆固醇水平和LDL-C水平负相关性，rs10236293和rs1007765（次要等位基因）个体Cholesin水平上升，血浆总胆固醇水平和LDL-C水平降低。
进一步研究发现，Cholesin是通过抑制肝脏胆固醇合成和极低密度脂蛋白（VLDL）分泌，来降低循环胆固醇水平。其分子机制是Cholesin与GPR146结合抑制PKA信号，从而抑制肝脏中由固醇调节元件结合蛋白SREBP2介导的胆固醇合成。
最后，该研究还探索了Cholesin在疾病治疗中的潜力。在小鼠模型中，单独使用Cholesin以及与他汀类药物联用的降脂和治疗动脉粥样硬化均有较好效果。
Cholesin治疗小鼠动脉粥样硬化[3]
这一研究结果表明，Cholesin-GPR146轴介导了肠道胆固醇吸收对肝脏胆固醇合成的抑制作用。Cholesin有望成为对抗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的有效药物。
参考资料
1. Luo J, Wang J K, Song B L. Lowering low-density lipoprotein cholesterol: from mechanisms to therapies[J]. Life Metabolism, 2022, 1(1): 25-38.
2. Goldstein J L, Brown M S. A century of cholesterol and coronaries: from plaques to genes to statins[J]. Cell, 2015, 161(1): 161-172.
3. Hu X, Chen F, Jia L, et al. A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism[J]. Cell, 2024, 187(7): 1685-1700. e18.