美国FDA批准首款非他汀类心脑血管疾病一级预防新药
- boke
- 2024-04-03
- 11:02 上午
Esperion公司近日宣布，美国FDA基于CLEAR Outcomes研究结果，批准了口服药物Nexletol（bempedoic acid）和Nexlizet（bempedoic acid/ezetimibe）扩展适应症，用于在一级预防和二级预防群体中降低心血管疾病风险和进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），这也是首款获批用于一级预防人群的非他汀类降低LDL-C药物。
他汀药物是目前预防和治疗动脉粥样硬化的基础，其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-COA)还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白受体（LDLR）数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。
他汀药物与依折麦布联用可进一步降低 LDL-C 15-25%，此外，PCSK9单抗抑制剂也可有效降低LDL-C，但因其价格和注射剂型使它在临床的应用受到一定限制。
他汀药物的有效性和毒性反应常存在个体差异，可能发生不同严重程度的他汀类药物相关肌病，常导致他汀类药物依从性较差甚至停药[1]，因此，相当大比例（约10%）的人并不能从他汀类药物获益。
药物基因组指导他汀个性化用药
贝派地酸（Bempedoic acid）是一类新型的非他汀类降脂药，于2020年获FDA批准上市。贝派地酸降脂机制与他汀类似，其靶点是HMG-COA还原酶的上游-ATP柠檬酸裂解酶（ATP-citrate lyase，ACL）。
贝派地酸（Bempedoic acid）降脂机制与他汀相似[2]
贝派地酸单药降低LDL-C的幅度为30%，和依折麦布联用降低LDL-C的幅度为48%。III期临床研究CLEAR-Tranquility、CLEAR-Serenity、CLEAR-Wisdom、CLEAR-Harmony研究先后证实了在他汀不耐受人群、小剂量他汀人群、家族性高胆固醇人群（HeFH）中降低LDL-C幅度为13.9-28.5%。
CLEAR Outcomes研究共纳入13970例受试者，入组了他汀类药物治疗不耐受或不愿意接受的患者，随机分为贝派地酸 180mg组和安慰剂组。在平均随访40.6个月后发现贝派地酸组较安慰剂组降低LDL-C 21.1%，主要终点事件显著下降13%，致死或非致死性心梗显著下降23%，冠脉血运重建显著下降19%。
CLEAR OUTCOMES研究结果[3]
药物不良反应方面，研究发现贝派地酸组痛风风险增高（3.1%vs2.1%）、胆石症风险增高（2.2%vs1.2%），肝酶轻度增高（4.5%vs3.0%），肾脏事件轻度增高（11.5%vs8.6%）。
CLEAR Outcomes研究发现贝派地酸能较温和地降低LDL-C，并降低主要终点事件，同时没有肌痛的副作用，但也有尿酸增高和胆石症等风险。贝派地酸能单药使用或和他汀类、非他汀类联合使用，可作为他汀不耐受人群或他汀治疗后仍不达标的联合治疗的选择。
参考资料
1. 《SLCO1B1和ApoE基因多态性检测与他汀类药物临床应用专家共识》中华检验医学杂志, 2023,46(7) : 672-680.
2. Pinkosky S L, Newton R S, Day E A, et al. Liver-specific ATP-citrate lyase inhibition by bempedoic acid decreases LDL-C and attenuates atherosclerosis[J]. Nature Communications, 2016, 7(1): 13457.
3. Nissen S E, Lincoff A M, Brennan D, et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(15): 1353-1364.
4. https://www.sohu.com/a/657777447_121123705