脂蛋白(a) 降低90%，siRNA药物Zerlasiran 2期临床数据公布
- boke
- 2024-03-29
- 2:16 下午
脂蛋白(a)[Lp(a)]升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，Lp(a)可能比众所周知的“坏”胆固醇LDL-C更加凶险。除了具有类LDL颗粒外，Lp(a)还含有载脂蛋白(a)[Apo(a)]，Apo(a)还具有促血栓和促炎症“毒性”，有研究表明，其致使动脉粥样硬化作用是低密度脂蛋白的6.6倍[1]。
图1. Lp(a)和LDL的致使动脉粥样硬化作用比较[2]
脂蛋白(a)浓度几乎完全由遗传决定，不受传统心血管风险降低方法的影响，包括生活方式改变和他汀类药物。在中国，约有20%人群的Lp(a)水平异常，但目前市场上尚无用于降低Lp(a)水平的药物。
目前，多种靶向Lp(a)的降脂药物也正在开发当中，口服小分子药物Muvalaplin（降低65%），能够破坏Apo(a)和载脂蛋白B的结合，已显示出安全性和有效性。
图2. 多种正在研发的降Lp(a)药物[3]
寡核苷酸疗法包括反义寡核苷酸Pelacarsen（降低80%）和多种siRNA药物，Olpasiran、Zerlasiran（原SLN360）等。siRNA药物通过降解编码Apo(a)蛋白LPA基因的mRNA来抑制Lp(a)的产生，该疗法的Lp(a)降幅可达90%以上。其中，Pelacarsen与Olpasiran正在进行第三阶段临床试验，近期，Zerlasiran的2期临床试验36周初步数据公布，表现积极。
图3. Zerlasiran（SLN360）是一种偶联GalNAc的siRNA[4]
先前的1期临床试验表明，单次皮下剂量（30 mg- 600 mg），可在45-60天产生血浆Lp (a)水平的剂量依赖性降低。
图4. Zerlasiran（SLN360）1期临床试验结果[5]
目前的双盲、安慰剂对照2期临床试验（ALPACAR-360），招募了178名Lp (a)升高的动脉粥样硬化心血管事件高危患者，接受每16或24周300mg，或每24周450mg的Zerlasiran皮下注射治疗。
结果显示，在36周时，两种剂量的Zerlasiran均将中位Lp (a)水平降低了90%或以上。在此治疗期间，未发现新的安全问题。
这项为期60周的临床试验仍在进行中，将评估次要终点，包括从基线到48周（治疗期结束）以及到60周（研究结束）的Lp (a)变化，并评估对其他脂质/脂蛋白的潜在影响。Silence Therapeutics公司表示，将在今年第二季度报告这一临床试验的48周综合数据。
参考资料
1. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, Burgess S, Chapman MJ, Packard CJ, Borén J. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL: An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis. J Am Coll Cardiol. 2024 Jan 23;83(3):385-395.
2. Tsimikas S, Bittner V. Particle Number and Characteristics of Lipoprotein (a), LDL, and apoB: Perspectives on Contributions to ASCVD[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2024, 83(3): 396-400.
3. Norata G D, Tokgözoğlu L. Oral strategies to target proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and lipoprotein (a): the new frontier of lipid lowering[J]. 2023.
4. Rider D A, Eisermann M, Löffler K, et al. Pre-clinical assessment of SLN360, a novel siRNA targeting LPA, developed to address elevated lipoprotein (a) in cardiovascular disease[J]. Atherosclerosis, 2022, 349: 240-247.
5. Nissen S E, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein (a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein (a) levels[J]. Jama, 2022, 327(17): 1679-1687.
6. https://www.medscape.com/viewarticle/zerlasiran-sirna-drug-lowers-lp-90-phase-2-results-2024a10004s8?form=fpf