NCCN 2026.V1.0 | 慢性髓性白血病（CML）与毛细胞白血病（HCL）的精准诊断与治疗
- boke
- 2026-04-28
- 10:09 上午
慢性髓性白血病（CML）是起源于骨髓造血干细胞的恶性增殖性疾病，核心病因是骨髓中造血干细胞发生了基因突变——90%以上的CML患者会出现“费城染色体（Ph染色体）”异常，这也是CML最典型的特征[1]。
CML的病程通常分为三个阶段：慢性期、加速期和急变期。其中，慢性期症状轻微，很多患者甚至没有明显不适，多在体检时偶然发现；若未及时治疗，病情会逐渐进展至加速期，出现乏力、体重下降、脾脏肿大等症状；一旦进入急变期，病情会急剧恶化，治疗难度大幅增加，预后也会变差。因此，早期诊断和规范治疗，是改善CML患者预后的关键。
一、慢性髓系白血病的诊断
CML的诊断是通常需要结合临床症状、血液检查、骨髓检查和分子诊断等多方面结果，最终明确诊断和病情分期。
1.血常规（初步筛查）：慢性期患者的血常规通常会出现明显异常：白细胞计数显著升高（常超过10×10⁹/L，严重时可达100×10⁹/L以上），其中粒细胞（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞）比例明显增高，尤其是嗜碱性粒细胞升高，是CML的典型表现之一；部分患者会出现血小板计数升高，红细胞和血红蛋白可能正常或轻度降低。
2.骨髓穿刺与活检（确诊核心）：骨髓穿刺和活检是诊断CML的“金标准”，在显微镜下观察造血细胞的形态、数量和分布。
3.细胞遗传学检测：检测是否存在“费城染色体”，这是CML区别于其他白血病的标志性异常。
二、慢性髓性白血病的治疗
TKI是目前CML患者的首选治疗药物，其作用机制是“精准打击”BCR::ABL1融合基因编码的异常酪氨酸激酶，抑制异常造血干细胞的增殖，从而控制病情。
三、慢性髓性白血病的分子检测
费城染色体（Ph）或BCR-ABL1融合基因
由9号染色体与22号染色体发生易位形成，具体表现为t(9;22)(q34;q11.2)，即9号染色体长臂末端（9q34）与22号染色体长臂（22q11.2）断裂后，断片相互交换位置并重新连接，形成一条异常的22号染色体（der(22)t(9;22)）。易位导致9号染色体上的原癌基因ABL与22号染色体上的断裂点簇集区基因BCR融合，形成BCR-ABL融合基因。
检测方式：染色体核型分析、FISH、RT-PCR
检测意义：
（1）超过95%的CML患者存在BCR::ABL1融合基因，对于典型的CML，检出该融合基因是确诊的关键指标之一。
（2）检测BCR::ABL1融合有助于确定患者是否适合TKI治疗，并指导药物选择。
BCR::ABL1激酶域突变检测
部分患者在治疗过程中，BCR::ABL1基因会发生二次突变，导致靶向药物失效（即耐药）。
检测方式：Sanger测序（金标准）、NGS、ddPCR（检测常见突变）
检测意义：不同突变类型对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性不同，检测不同突变可指导靶向治疗选择。
b2(e13)a3：BCR基因的第13号外显子 (e13) 与 ABL基因的第3号外显子(a3)融合；
b3(e14)a3：BCR基因的第14号外显子 (e14) 与 ABL基因的第3号外显子(a3)融合。
这两种变异体是BCR-ABL1融合基因中非常罕见的两种变异体，需要进行基于RNA的测序。
表观遗传修饰基因突变
检测基因：ASXL1，IKZF1，BCOR，TET1/2，IDH1/2，DNMT3A/3B，EZH2
检测方式：NGS、Sanger测序
检测意义：
（1）ASXL1基因突变是CP-CML患者中最常见的继发性改变，并且是接受TKI治疗（包括2G-TKI治疗）后分子学/细胞遗传学反应和无事件生存期（EFS）较差的独立预测因子。
（2）IKZF1外显子缺失和ASXL1、RUNX1和BCOR基因突变是进展期CML中最常见的继发性改变，而检测到IDH 1/2突变的频率明显较低。IKZF1、RUNX1和DNMT3A改变被确定为疾病进展至晚期CML和TKI停药后复发风险的重要标志物。
（3）ASXL1、DNMT3A、JAK2和TET2基因的突变与TKI治疗相关心血管事件风险增加有关[2]。
毛细胞白血病（HCL）是一种少见的B细胞慢性淋巴增殖性疾病，约占所有淋巴系白血病的2%，具有独特的临床、细胞/组织形态学、免疫表型及分子学特征[3]。白血病细胞通常浸润骨髓和脾脏，也可能在肝脏、淋巴结中发现，很少见于皮肤。可能存在少量循环的毛细胞。临床上，HCL的特征是疲劳和虚弱症状，大多数患者会出现脾肿大（有症状或无症状）和/或肝肿大、全血细胞减少，以及不常见的外周淋巴结肿大。
一、毛细胞白血病的诊断
1.血常规与外周血涂片：HCL中的白血病细胞体积小至中等，显示出圆形、椭圆形或分叶状的细胞核，具有明确的核边界；存在具有特征性细胞膜毛状突起的胞浆是HCL的特征。
2.骨髓穿刺与活检：由于毛细胞会浸润骨髓并导致骨髓纤维化，部分患者会出现“干抽”（穿刺无法抽出骨髓液）；骨髓活检切片中，可见毛细胞弥漫性浸润，结合特殊染色（如酸性磷酸酶染色），可进一步确认毛细胞特征。
3.免疫分型：通过流式细胞术或免疫组织化学（IHC）检测细胞表面标志物，是区分经典毛细胞白血病（cHCL）与毛细胞白血病变异型等其他相似疾病的关键。
cHCL的典型免疫表型：CD 5–、CD 10–、CD 11c+、CD 20+、CD 22+、CD 25+、CD 103+、CD 123+、cyclin D1+、Annexin A1+和CD 200+。
HCLv（ICC）/SBLPN（WHO 5）特征：CD 25–、CD 123–、Annexin A1–，BRAF V600 E突变阴性[4]。
二、毛细胞白血病的治疗
目前毛细胞白血病的治疗以药物治疗为主，手术治疗仅在极少数特殊情况下考虑。治疗方案分为初始治疗和复发难治性治疗，核心药物包括嘌呤类似物、单克隆抗体、BRAF抑制剂等。
推荐治疗方案
三、毛细胞白血病的分子检测
免疫分型
检测方式：IHC、流式细胞术
BRAF V600E 突变
检测方式：NGS、Sanger测序、IHC
检测意义：BRAF V600E是HCL的标志性遗传学异常，结果为阳性，可支持HCL诊断，并指导使用BRAF抑制剂（如维莫非尼）进行靶向治疗。
IGHV基因突变或重排
检测方式：NGS、Sanger测序
检测意义：
（1）约80%-90%的HCL患者存在IGHV基因体细胞突变。若IGHV无突变，常提示疾病更具侵袭性，可能伴有TP53突变，预后较差，且对嘌呤类似物治疗反应可能不佳。
（2）10%~20%的HCL患者存在IGHV4-34重排，该类患者BRAF V600E突变率低，常伴有MAP2K1突变，其疾病进程类似HCL-v，对嘌呤类似物耐药，预后不良。
TP53 突变
检测方式：NGS、Sanger测序
检测意义：进行风险分层、判断预后和指导治疗决策，TP53突变/缺失是明确的预后不良标志。
其他基因突变
对于免疫表型不典型的病例，应进行BRAF V600E突变及IGHV4- 34 重排检测，必要时检测MAP2K1、CDKN1B、IGHV、BCOR、KLF2、NOTCH2、CCND3等基因突变，以协助诊断。
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
血液肿瘤液相基因芯片
TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。
数据表现
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
参考文献：
1.慢性髓细胞性白血病中国诊断与治疗指南（2025年版）[J]. 中华血液学杂志,2025,46(12)：1081-1093.
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Chronic Myeloid Leukemia (2026 Version 1).
3.毛细胞白血病诊断与治疗中国指南（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(12)：969-976.
4.NCCN Clinical Practice Guidelines in Hairy Cell Leukemia (2026 Version 1).