伯科CHIP Gene Panel助力冠心病经皮冠状动脉介入治疗（PCI）预后风险分层研究
- boke
- 2026-04-17
- 2:11 下午
研究背景
冠状动脉疾病（CAD）全球每年约900万人死亡，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后患者即使接受最佳药物治疗仍有显著的残余风险。潜能不明克隆性造血（CHIP）是白血病相关基因（主要是DNMT3A和TET2）体细胞突变驱动的造血干细胞克隆扩增，与动脉粥样硬化发生相关。CHIP通过IL-6、IL-1β、NLRP3等炎症通路相关因子增加心血管风险，但这些机制性的生物标志物在临床上不常规检测，限制了它们的转化应用。而超敏C反应蛋白（hsCRP）、血常规衍生炎症指数在临床中广泛用于评估全身性和慢性低度炎症[1]。
临床常规可获得的炎症指标（hsCRP、血常规衍生指数）能否改变CHIP对PCI患者的预后风险？
研究设计
研究队列：阜外医院2013年1-12月PCI患者，3642人入组，最终3640人。所有患者接受至少1年双联抗血小板治疗（阿司匹林+替格瑞洛或氯吡格雷）。
验证队列：UK Biobank中3715例PCI患者。
随访：5年，中位随访5.06年。
研究方法
CHIP检测：利用伯科生物设计合成的液相基因芯片（Gene Panel）进行靶向高深度测序，检测37个白血病相关基因驱动的CHIP突变，平均测序深度985×可检测VAF＞0.5%的体细胞变异。使用变异等位基因分数（VAF）>0.5%作为CHIP检测的阈值，VAF<2%的突变被定义为小克隆。对于每个参与者，使用VAF最高的突变进行分析。
炎症指标（12个）：hsCRP、细胞（WBC）、中性粒细胞（NEU）、单核细胞（MONO）、淋巴细胞（LY）、血小板（PLT）、中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）、单核细胞-淋巴细胞比率（MLR）、血小板-淋巴细胞比率（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）、全身炎症反应指数（SIRI）、全身性炎症总指数（AISI）。
统计方法：Cox比例风险模型、多变量校正模型、交互作用检验（乘积项）、多重插补处理缺失值（mice包）、FDR校正多重比较、C-index、NRI、IDI评估增量预测价值、年龄匹配亚组做敏感性分析。
主要结果
CHIP发生率与特征
研究发现，799名（22.95%）个体中识别出1271个CHIP驱动基因突变，其中617名（77.22%）仅携带一个突变。最常发生突变的基因为DNMT3A和TET2（共560人，15.4%）。在不同亚型中观察到CHIP患病率随年龄增长而上升（图1）。与非CHIP携带者相比，CHIP患者年龄更大，男性比例更低（表1）。
图1 PCI患者的CHIP谱。a每例患者的突变数。b驱动基因和突变类型的分布。c不同年龄组中DT（DNMT3A/TET2）和其他非DT基因的突变分布。d VAF组中突变基因的分布（0.5-2.0%和≥2.0%）。
CHIP与血液学和炎症参数的关联
在校正年龄、性别和BMI后，CHIP与血小板相关参数（包括血小板体积分布宽度、血小板体积和血小板比率）水平升高显著相关。炎症标志物水平在CHIP携带者中总体偏高但多数未达到统计学显著（图S4）。
图 S4. CHIP 与血液细胞及炎症参数之间关联的贝塔系数热图。
CHIP与预后之间的关联
在校正多个协变量后，CHIP携带者表现出更高的5年全因死亡率（HR, 1.76; 95% CI, 1.20–2.57; P=0.004）和心源性死亡率（HR, 2.19; 95% CI, 1.31–3.65; P=0.003）风险。
携带VAF ≥ 2%的CHIP突变的个体显示出2至3倍的5年全因死亡率（HR, 2.13; 95% CI, 1.37–3.31; P<0.001）和心源性死亡率（HR, 2.99; 95% CI, 1.67–5.33; P<0.001）风险。
在基因特异性分析中发现，与非DT（DNMT3A / TET2突变） CHIP患者相比，DT CHIP患者的死亡率风险更高（图2）。
图2 CHIP及其亚型与5年预后的相关性。三个图显示了CHIP及其亚型与5年预后的相关性，包括全因死亡率（a）、心源性死亡率（b）和MACCE（c）。模型1未校正;模型2校正了年龄、性别和体重指数;模型3进一步校正了吸烟、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、异常肾小球滤过率、既往经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术、急性冠状动脉综合征和SYNTAX评分。
炎症的修饰效应
在校正协变量和多重比较后，对于5年全因死亡率，观察到AISI、MLR、SII和SIRI存在显著的CHIP-炎症交互作用（图3）。
文章进一步研究了在不同全身性炎症水平下CHIP的影响，发现在炎症水平升高的情况下，尤其是在高水平SII下，CHIP相关的5年全因死亡风险显著增加（HR, 3.36; 95% CI, 1.94–5.82; P<0.001），而在低水平SII的患者中未观察到显著关联（HR, 0.92; 95% CI, 0.52–1.66; P=0.793；图4）。此外，小克隆CHIP与5年全因死亡率之间无显著关联，但在高水平全身性炎症的情况下（特别是在高水平SII），携带小克隆的个体也表现出死亡风险增加。
研究还发现CHIP与两种全身性炎症指标（SII和SIRI）对5年MACCE存在显著的交互作用，CHIP与高水平SII或SIRI的组合与5年MACCE的显著风险相关。
图3按CHIP和常规炎症指数联合分层的全因死亡率的Kaplan-Meier生存曲线。结果根据年龄、性别、体重指数、吸烟、高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、异常肾小球滤过率、既往经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术、急性冠状动脉综合征、使用四种常规炎症指数（AISI（a）、MLR（B）、SII（c）和SIRI（d））评价全身性炎症，所述四种常规炎症指数在调整多次测试后与CHIP显著相互作用。
图4 CHIP与按常规炎症指数分层的5年全因死亡率之间的相关性。所用多变量校正模型的详细信息见图2图例。CHIP及其亚型的影响在常规炎症指数水平低（蓝色）或高（红色）的亚组中进行估计。实心圆表示P<0.05时的显著相关性。
预测模型改进
在GRACE评分基础上加入CHIP后，C-index从0.614提升到0.644，说明CHIP在传统临床评分之上有独立的增量预测价值。将CHIP和SII同时纳入GRACE评分产生了最高的预测能力，C-index从0.614提升到0.662。
C-index代表包含基础模型加上所加变量的模型的值；ΔC-index表示当所加变量纳入基础模型时C-index的绝对变化
外部验证
UK Biobank 3715例 PCI 患者中验证了主要发现。在UKB队列中观察到与CHIP携带者表现出更高的5年全因死亡率，与研究队列一致。尽管交互作用未达到统计学显著性，但观察到CHIP与炎症负荷之间存在明显的协同趋势。此外，在该验证分析中也出现了不同炎症水平之间CHIP相关风险的类似差异。例如，在低SIRI个体中CHIP未带来额外风险（HR, 0.91; 95% CI, 0.28–2.92; P=0.874），而SIRI升高则显著加剧了死亡风险（图S11）。
图 S11. UK Biobank外部验证分析总结。（a）CHIP与5年全因死亡率之间的关联。（b）炎症与 CHIP 共同对5年全因死亡率的影响。（c）CHIP对5年全因死亡率的影响（按炎症水平划分）。
核心结论
CHIP独立增加PCI患者全因或心源性死亡风险，这一风险被全身性炎症显著修饰。在高炎症状态下，CHIP相关的死亡风险被显著放大，即使携带小克隆的个体也表现出死亡风险增加。
常规血常规衍生炎症指数（如SII、SIRI、MLR等）可以作为CHIP风险分层的实用临床工具，提示CHIP携带者可能从抗炎治疗中获益。
亮点与临床意义
创新性：首次在 PCI 队列中系统评估 CHIP 与常规炎症指标的交互作用。
转化价值：不依赖昂贵机制性标志物，用临床常规检测就能识别高危 CHIP 携带者。
治疗启示：为CHIP携带者的抗炎干预（如 IL-1β 抑制剂、秋水仙碱等）提供了循证依据。
实用性：SII、SIRI 等指标计算简单，可纳入临床决策流程。
参考文献：
1.Shen X, Song Y, Zhao H, et al. Routine inflammatory indices modify clonal hematopoiesis-related prognostic risk in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a real-world cohort study[J]. BMC medicine, 2026.
2.Zhao K, Shen X, Liu H, et al. Somatic and germline variants and coronary heart disease in a Chinese population[J]. JAMA cardiology, 2024, 9(3): 233-242.