NCCN 2026. V1.0 | 妊娠滋养细胞肿瘤的精准诊断与治疗
- boke
- 2026-07-17
- 3:32 下午
妊娠滋养细胞疾病（Gestational Trophoblastic Disease, GTD）是一组源于胎盘滋养细胞的妊娠相关疾病，包括葡萄胎（完全性和部分性）和妊娠滋养细胞肿瘤（Gestational Trophoblastic Neoplasia, GTN）。GTN进一步分为侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌（绒癌）、胎盘部位滋养细胞肿瘤（PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（ETT）四种亚型。葡萄胎约占GTD的80%，侵袭性葡萄胎约占15%，绒癌等约占5%，美国发病率约为1/1 000次妊娠。完全性葡萄胎有15%~20%进展为GTN，而部分性葡萄胎仅0.1%~5%进展。GTN是少数几种即使发生广泛转移仍可通过化疗达到根治的实体肿瘤之一，规范化诊断和治疗至关重要。
一、妊娠滋养细胞肿瘤的诊断
临床表现与初步评估
GTD/GTN患者的临床表现多样。葡萄胎常以停经后不规则阴道流血为主要表现，可伴有子宫大于停经月份、双侧卵巢黄素化囊肿、妊娠剧吐及甲状腺功能亢进等。GTN可在葡萄胎清宫后、流产后或足月产后发生，其中以葡萄胎后最为常见。初始评估应包括详细的病史采集（既往妊娠史、hCG变化趋势）及全身体格检查，重点关注转移相关症状（如咯血提示肺转移、神经系统症状提示脑转移等）。
hCG监测
hCG是妊娠滋养细胞疾病诊断、疗效监测和随访的核心生物标志物。葡萄胎清宫后需每周检测hCG直至正常水平，持续正常后进入每月随访阶段。GTN的诊断基于清宫后hCG水平的持续平台或升高（符合FIGO诊断标准）。hCG正常后需每月监测一次，持续12个月。监测期间推荐口服避孕药，以抑制内源性黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）对hCG测量的干扰。
FIGO诊断标准
GTN的FIGO诊断标准以hCG动态变化为核心依据。满足以下任一条件即可诊断GTN：
（1）hCG水平连续4次呈平台状态（变化幅度在±10%以内），持续时间至少3周（分别在第1、7、14、21天检测）。
（2）hCG水平连续3次升高（升幅>10%），持续时间至少2周（分别在第1、7、14天检测）。
（3）组织病理学诊断为绒毛膜癌。
影像学检查
影像学评估是GTN分期和转移筛查的重要组成部分。盆腔超声可用于评估子宫病灶及附件情况。胸部X线或CT用于筛查肺转移——肺是GTN最常见的转移部位。对于高危患者或已有肺转移者，应行腹部/盆腔CT或MRI、头颅CT或MRI等检查全面评估肝、脑等远处转移。影像学检查结果是FIGO分期的基础依据之一。
病理诊断与IHC鉴别
病理诊断是GTD/GTN分型的关键依据。
葡萄胎病理鉴别
PSTT、ETT与绒癌的IHC鉴别标志物
注：+ = 阳性表达；- = 阴性表达；-/+ = 多为阴性，少数阳性；V = 可变表达。
二、妊娠滋养细胞肿瘤的治疗
GTN的治疗策略以化疗为主体，结合手术，根据FIGO分期、WHO预后评分及组织病理学亚型进行个体化治疗。GTN是化疗高度敏感的肿瘤，大多数患者不需子宫切除即可治愈。NCCN 2026 V1.0版不再推荐放疗——V1.2026已删除所有放疗推荐。
葡萄胎的初始治疗与随访
葡萄胎的初始治疗为超声引导下负压吸引刮宫术（Suction dilation and curettage [D&C], preferably under ultrasound guidance）。术后需严格进行hCG随访监测：每周检测hCG直至正常水平。
NCCN V1.2026更新后的随访方案如下：
完全性葡萄胎（CHM）：hCG正常后每月检测一次，持续3~6个月。
部分性葡萄胎（PHM）：hCG正常后至少再检测1次hCG（距末次正常值至少间隔1个月）。
随访期间口服避孕药为首选避孕方式（至少6个月），可有效避免妊娠所致hCG升高对监测的干扰，同时降低GTN进展风险。
低危GTN（WHO评分<7）
低危GTN患者（WHO预后评分<7分，I~III期）首选单药化疗方案。NCCN V1.2026更新了治疗选项：除单药化疗外，新增「全子宫切除+双侧输卵管切除术（Hysterectomy with salpingectomy）」和「局限于子宫病变的二次刮宫术（Second curettage for localized disease in the uterus）」两个选项。后续治疗取决于hCG反应：若hCG降至正常并维持，继续完成巩固治疗（2~3个周期，推荐3个周期）后进入随访；若出现平台或升高，应更换二线单药方案或评估手术治疗。
低危GTN化疗方案（GTN-D 1 of 7）
高危GTN（WHO评分≥7或IV期）
高危GTN患者（WHO评分≥7分或IV期）首选多药联合化疗方案。EMA-CO方案（依托泊苷/甲氨蝶呤/放线菌素D-环磷酰胺/长春新碱）为高危GTN的首选初始方案。hCG正常后继续系统治疗2～3个周期，推荐继续3个周期。对EMA-CO有反应但hCG持续平台者，可转换为EMA-EP或EP-EMA方案。
高危GTN化疗方案
耐药/复发高危GTN化疗方案
PSTT/ETT的治疗
PSTT和ETT对化疗相对不敏感，手术是治疗的主体。
I期PSTT/ETT：
推荐行全子宫切除术+双侧输卵管切除术，可考虑行盆腔淋巴结活检。NCCN V1.2026修改：若距前次妊娠间隔≥4年，疾病复发风险较高，应考虑系统治疗。
II~IV期PSTT/ETT：
应采用全子宫切除+转移灶切除，并联合铂类为基础的化疗——首选EMA-EP或EP-EMA；若不能耐受，可换用其他方案如TP-TE、BEP、VIP或ICE。
中级别滋养细胞肿瘤PSTT/ETT化疗方案（GTN-D 7 of 7）
持续性GTN的治疗
初始治疗后hCG持续不降或升高提示持续性GTN。处理策略需综合评估既往治疗方案、WHO评分及转移部位。对于低危单药耐药者，可更换另一种单药方案或升级为多药联合化疗。对于EMA-CO耐药的高危患者，应采用含铂方案（EMA-EP/EP-EMA）或TP-TE/BEP/VIP/ICE等挽救方案。
复发/难治性GTN
复发/耐药GTN的治疗需综合评估既往治疗方案、复发时间、转移部位及WHO评分等因素。对于多药耐药高危GTN，PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿维鲁单抗）及伊匹木单抗联合纳武利尤单抗具有一定活性。卡培他滨为基础方案、吉西他滨±顺铂、大剂量化疗+外周血造血干细胞移植也可在特定临床场景下应用。肺转移灶手术切除可提高化疗耐药患者的治愈率。（注：NCCN 2026 V1.0 删除了 GTN 高危/脑转移相关的放疗推荐，包括立体定向放疗和全脑放疗。）
手术原则与生育保留
化疗是GTN治疗的主体，大多数患者不需子宫切除即可治愈。无生育要求的低危GTN患者，全子宫切除+双侧输卵管切除术可减少所需化疗周期数。手术中应保留卵巢，即使存在卵泡膜黄素囊肿。对于局限于子宫的病变，二次刮宫术是一种可选择的治疗手段。对于肺转移灶，手术切除可提高化疗耐药患者的治愈率。绝大多数GTN患者治疗后能保留生育功能，hCG正常后12个月可考虑妊娠。
三、妊娠滋养细胞肿瘤的分子检测
STR基因分型
部分性葡萄胎的确诊必须通过组织STR基因分型完成。仅凭组织学形态和免疫组化检查无法可靠区分部分性葡萄胎与非葡萄胎水肿性流产。STR基因分型通过比较胎儿组织与母体DNA的等位基因谱，可明确基因组倍性和亲本来源——完全性葡萄胎为二倍体双雄核基因组，部分性葡萄胎为三倍体双雄-单雌核基因组，是区分这两种葡萄胎亚型以及排除非葡萄胎妊娠的金标准方法。
p57免疫组化
在完全性葡萄胎中，由于缺乏母系基因组，p57核染色在细胞滋养细胞和绒毛间质细胞中完全缺失。在部分性葡萄胎和非葡萄胎妊娠中，p57核染色呈阳性表达。p57免疫组化在区分完全性葡萄胎（p57缺失）和部分性葡萄胎或非葡萄胎流产方面具有重要临床价值，是一种快速、简便且经济有效的鉴别诊断工具。
IHC鉴别诊断标志物组合
检测内容：Mel-CAM、hPL、β-hCG、p63、Cyclin E、Ki-67六项标志物组合
临床意义：PSTT、ETT和绒癌在组织病理学上具有不同的免疫表型特征。PSTT典型表达Mel-CAM（+）、hPL（+）、Beta-hCG（-）、p63（-），Ki-67增殖指数>10%；ETT以p63弥漫强阳性（+）和Cyclin E高表达（>50%）为特征，Mel-CAM（-）、hPL（-）、Beta-hCG（-），Ki-67增殖指数>10%；绒癌则以Mel-CAM（+/-）、hPL（+）、Beta-hCG（+）、p63（-）为特征，Ki-67增殖指数高（通常>90%）。
准确的IHC鉴别诊断直接决定治疗策略的选择：PSTT和ETT对化疗相对不敏感，手术是治疗主体；绒癌则以化疗为主要手段。
hCG检测
hCG是妊娠滋养细胞疾病诊断、疗效监测和随访的核心生物标志物。GTN的治疗反应几乎完全依赖hCG水平变化进行评估——hCG的下降速率和幅度直接反映化疗敏感性，平台或升高则为耐药或疾病进展的标志。葡萄胎清宫后需按完全性或部分性葡萄胎分别进行 hCG 随访：部分性葡萄胎在连续正常后至少1个月追加1次检测；完全性葡萄胎每月检测3～6个月，具体时间可结合 hCG 正常化所需时间确定。在监测期间，推荐口服避孕药以抑制内源性LH和FSH对hCG检测的交叉干扰，确保检测结果的准确性。
GTN是少数几种即使发生广泛转移仍可通过化疗达到根治的实体肿瘤之一，规范化诊断和治疗至关重要。NCCN 2026 V1 推荐的 GTN 分子检测为 STR 基因分型（区分完全性/部分性葡萄胎及排除非葡萄胎流产）、p57 免疫组化（快速鉴别完全性葡萄胎）、六标志物 IHC 组合（Mel-CAM/hPL/β-hCG/p63/Cyclin E/Ki-67 区分 PSTT/ETT/绒癌），以及 hCG 全流程监测。
参考文献：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gestational Trophoblastic Neoplasia. Version 1.2026.
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
肿瘤液相基因芯片
伯科设计的TargetCap® OncoGene Plus Research Panel基于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于肿瘤基因检测的FoundationOne CDxTM与MSK-IMPACTTM，其覆盖702个肿瘤相关基因编码区和34个基因的非编码区（融合基因），含有6个MSI和53个化药相关位点，探针覆盖2.32Mb区间。这些区域涵盖更多基因，检测范围更泛，涉及肿瘤高频突变、肿瘤易感、药物靶向、药物耐受等多种类型基因。
性能表现
竞品评测
采用gDNA/cfDNA/FFPE/泛肿瘤800gDNA标准品文库，分别使用伯科商品化肿瘤大Panel-OncoGene Plus Research Panel与竞品肿瘤大Panel进行性能比较(二者大小相近),在捕获特异性上(On-Target)和覆盖均一性(0.2XMean)上，伯科均优于竞品。
对于gDNA标准品，竞品测序35.9Gb，伯科测序19.6Gb，虽然伯科测序数据少，深度低，但二者的突变频率检出无明显差异，伯科对EGFR的19号外显子缺失变异的检出优于竞品。
不同样本类型表现
对不同质量的gDNA样本 (WBC/FFPE, ＞150例)，TargetCap® OncoGene Plus Research Panel表现稳定。
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
