NCCN 2025. V2.0 | Wilms Tumor（肾母细胞瘤）的精准诊断与治疗

NCCN 2025. V2.0 | Wilms Tumor（肾母细胞瘤）的精准诊断与治疗

  • 3:25 下午

        肾母细胞瘤（Wilms Tumor, WT），又称Wilms瘤，是儿童最常见的原发性肾脏恶性肿瘤，约占儿童恶性肿瘤的5%，在20岁以下肾脏肿瘤中占比超过90%[1]。WT好发于1~5岁儿童（中位发病年龄约3岁），非裔美国儿童发病率最高，亚洲裔最低。随着多学科综合治疗的发展，WT的5年生存率已超过90%，但弥漫性间变型WT预后仍然较差。约5%~13%的患者表现为双侧肿瘤，10%为单侧多灶性肿瘤。值得注意的是，10%~15%（部分报道超过30%）的WT与遗传易感综合征相关。WT主要为儿童疾病，成人偶可发生高危型WT，成人WT的治疗与儿童相似，推荐咨询或合作具有WT诊疗经验的儿科肿瘤专家。

        风险因素：

  • 遗传易感综合征：Denys-Drash综合征、WAGR综合征、Beckwith-Wiedemann综合征、Perlman综合征、Frasier综合征、Sotos综合征、Simpson-Golabi-Behmel综合征、Bloom综合征、Li-Fraumeni综合征、18三体综合征等；

  • 先天性畸形：无虹膜、偏侧肥大、泌尿生殖系统畸形（隐睾、尿道下裂、马蹄肾等）。

 

一、肾母细胞瘤的诊断

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临床表现与初步评估

        大多数患儿以腹部膨隆和/或腹部包块为首发表现（83%），可伴腹痛（37%）、发热（23%）、血尿（21%~25%）及高血压（20%~25%）。外观健康的腹部包块患儿更倾向WT，而外观病态的患儿需警惕神经母细胞瘤。约10%的WT患者存在获得性血管性血友病，需评估凝血功能。WT最常见的血行转移部位为肺（81%）、肺+肝（15%）。

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影像学检查

        腹部超声为初始筛查工具，可评估肿瘤来源、性质及肾静脉/下腔静脉瘤栓。腹部增强CT或MRI进一步评估肿瘤范围、对侧肾脏状况及淋巴结情况，两者等效。胸部CT为肺转移评估的首选方法，需在麻醉前完成以避免肺不张干扰。常规不推荐术前活检，仅在肿瘤不可切除或诊断存疑时考虑，因活检可致肿瘤溢出而提升局部分期为III期。

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实验室检查

        初始评估需包括血常规、综合代谢 panel、尿常规、凝血功能（PT/PTT）。为排除神经母细胞瘤，可检测尿高香草酸（HVA）和香草扁桃酸（VMA）。

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病理诊断

        WT的组织学特征为三相分化模式：未分化胚芽细胞、向上皮谱系及间质谱系分化的细胞。胚芽细胞小而密，核分裂活跃；上皮细胞排列为早期管状或肾小球样结构；间质可含平滑肌、纤维母细胞、骨骼肌、脂肪、软骨等。化疗可诱导肿瘤坏死、泡沫样巨噬细胞聚集及纤维化。

        WT分为两大类预后不同的组织学亚型：

  • 预后良好型肾母细胞瘤（Favorable Histology WT, FHWT）：无间变特征，占大多数。

  • 间变型WT：NCCN 2025版（WILMS-C）进一步细化了间变的病理诊断标准——局灶性间变定义为肾实质内边界清晰的间变灶，不得出现于血管腔内，非间变区域无显著核多形性和深染（核不安），仅1~2个间变灶且均≤15mm。弥漫性间变定义为非局限性（多灶）间变、超出肿瘤包膜、间变细胞出现于肾内/肾外血管或肾窦或转移灶，或活检标本中检出间变、间变与非间变区域边界不清。弥漫性间变型WT预后显著差于FHWT及局灶性间变型，需强化治疗。

 

二、肾母细胞瘤的治疗

        WT的治疗以手术为核心，联合化疗±放疗，根据肿瘤组织学、分期、分子标志物及肺转移化疗反应进行风险分层治疗。治疗目标是在最大程度提高治愈率的同时，尽可能减少远期治疗毒性。

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手术治疗

        手术是WT治疗的基石。可切除的单侧肿瘤首选经腹根治性肾输尿管切除术+区域淋巴结取样，建议至少获取5枚淋巴结（肾门、腔静脉旁、主动脉旁区域）。不推荐常规行对侧肾脏探查。对于双侧WT或存在易感综合征的患者，保肾手术（NSS）是优先考虑的外科策略：在化疗后评估肿瘤可切除性，满足肿瘤位于外周/极部、不累及肾门血管、预计可保留三分之一以上正常肾脏等条件时可实施NSS。不可切除的肿瘤行新辅助化疗后再评估手术。

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化疗

        化疗方案的选择取决于风险分组（年龄、肿瘤重量、分期、分子标志物、肺转移反应）。FHWT常用化疗方案如下：

       辅助化疗应在根治性肾切除术后7~14天内开始。新辅助化疗用于不可切除或拟行NSS的患者，6周后影像学重新评估可切除性。化疗毒性管理需重点关注：多柔比星的心脏毒性（累积剂量≥200 mg/m²前需评估心功能），环磷酰胺的性腺毒性及继发肿瘤风险，以及长春新碱/放线菌素D相关的肝窦阻塞综合征。右丙亚胺可用于减轻多柔比星心脏毒性。婴儿按体表面积给药的耐受性差，推荐按体表面积加权婴儿给药表调整剂量。

       值得注意的是，NCCN 2025版强调对接受Regimen M、Regimen I、UH-1、UH-2或全腹放疗的患者，强烈推荐在治疗前进行生育力保存咨询（如卵母细胞/精子冷冻保存），以最大限度保护远期生育功能。

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放射治疗

        放疗的适应证与剂量取决于分期、组织学及转移情况。NCCN 2025版将放疗剂量独立表格化（WILMS-H）。其中，III期FHWT推荐瘤床放疗；全肺照射适用于肺转移（12 Gy/1.5 Gy每分次）；全腹照射适用于术前肿瘤破裂或腹腔播散（10.5 Gy/1.5 Gy每分次），残留病灶可局部加量至21.6 Gy；淋巴结转移灶放疗剂量根据是否完整切除分层（10.8~19.8 Gy/1.8 Gy每分次）。放疗与含放线菌素D或多柔比星的化疗同期使用时，需注意放线菌素D/多柔比星剂量减半以减轻放射性回忆反应。

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按临床情境的治疗策略

       单侧FHWT可切除：

       首选一期根治性肾切除+淋巴结取样，术后根据风险分层行辅助化疗±放疗。极低风险（年龄<2岁、I期）者可考虑术后观察。标准风险及以上需行DD4A或更强方案化疗，III期加瘤床放疗。

       单侧FHWT不可切除/无易感条件：

       行活检确诊后新辅助化疗，6周后评估可切除性。术后根据病理、分期及分子标志物确定辅助治疗方案。

       单侧伴易感综合征：

       延迟手术切除，行新辅助化疗后优先考虑NSS，以最大程度保留肾功能。

       双侧WT（V期）：

       延迟手术，行新辅助化疗12周后评估NSS可行性。一侧全切+对侧NSS可作为备选策略。术后辅助治疗根据最高风险侧决定。

       间变型WT：

       局灶间变型WT（IV期）采用UH-1方案，弥漫间变型WT（II-IV期）采用UH-2方案，均需联合放疗。

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复发/难治性WT

        复发WT的治疗以挽救性化疗+手术+放疗为主，方案选择取决于初始治疗方案、复发部位及无病间期。复发后的5年生存率仍不理想，强调初诊时风险分层及规范治疗以降低复发风险。

 

三、肾母细胞瘤的的分子检测

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细胞遗传学与预后分子标志物检测

        检测内容：染色体1q获得、1p杂合性缺失（LOH）、16q LOH、11p15 LOH或印记缺失（LOI）、TP53 基因突变

        临床意义：1q获得是独立不良预后因素，与较低的生存率相关；1p和16q联合LOH为不良预后标志，需升级化疗方案（如DD4A方案升级为Regimen M）；11p15 LOH/LOI可作为不良生物标志物的参考；TP53 突变在FHWT中几乎不发生，阳性提示向间变进展，与弥漫性间变型WT密切相关。分子标志物检测是实现精准风险分层的核心依据，直接决定术后辅助化疗方案的选择。

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体细胞突变谱检测

        检测内容：采用NGS panel检测WT常见体细胞变异基因——CTNNB1、DROSHA、WT1、WTX（AMER1）、DGCR8、SIX1、BCORL1、MLLT1、MYCN、SIX2，联合TP53 突变状态分析

        临床意义：WT1（11p13）为关键的肿瘤抑制基因，约5%~10%的WT存在WT1体细胞突变，编码对肾脏及泌尿生殖系统发育至关重要的转录因子。该基因panel覆盖了WT最常见的体细胞驱动变异，有助于明确肿瘤的分子分型特征，同时可为复发/难治患者探索潜在靶向治疗通路提供依据。TP53 突变状态直接关联间变型WT的识别与预后评估。

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遗传易感基因胚系检测

        检测内容：采用NGS panel对WT相关遗传易感基因进行胚系突变筛查，主要包括WT1、CDKN1C（11p15.5）、DIS3L2、ASXL1、TRIM37、TP53、REST、TRIM28、FBXW7、NYNRIN、KDM3B、XPO5 和 DICER1

        临床意义：10%~33%的WT存在遗传易感背景，双肾/多灶/早发（<2岁）/家族性WT或有易感综合征临床特征者携带胚系致病突变的风险最高。检出胚系突变可指导以下临床决策：①明确遗传易感综合征诊断，启动家属级联检测；②根据具体综合征制定个体化筛查方案（肾脏超声每3个月至7岁）；③对于WT1 胚系突变携带者（如Denys-Drash、WAGR），优先选择保肾手术以最大程度保留肾功能；④TP53 胚系突变（Li-Fraumeni综合征）提示需扩大肿瘤筛查范围。在无法对所有WT患儿行遗传检测的机构，可借助MIPOGG等决策支持工具优先筛查高风险个体。

        WT相关遗传易感综合征及其致病基因详见下表：

注：家族性WT约占1%~2%，已定位FWT1（17q）和FWT2（19q）两个连锁位点，其致病基因尚未明确。

        分子检测在WT诊疗中的核心价值在于：①精准风险分层（1q获得、1p/16q LOH指导化疗强度选择）；②识别遗传易感综合征（指导筛查、家属检测及保留肾功能的手术决策）；③为复发/难治患者探索潜在靶向通路。在临床实践中，推荐采用NGS综合分子谱panel，覆盖全外显子或靶向基因区域，一次性完成预后标志物评估与易感基因筛查。

 

Nature Reviews Urology | 肾母细胞瘤的标志性发现[2]

        肾母细胞瘤的现代研究始于近50年前，当时Alfred Knudson提出了肿瘤发生的”二次打击”模型。此后，全球研究者的努力极大地拓展了我们对肾母细胞瘤生物学的认识，包括遗传学方面的重大进展——从克隆第一个肾母细胞瘤基因到揭示该肿瘤遗传全景的高通量研究。这些发现加深了对肾母细胞瘤胚胎起源、家族性发病及相关综合征性疾病的了解。

        为寻找预后生物标志物并将其应用于临床，研究者已付出诸多努力。肾母细胞瘤的结局总体良好，但部分患儿的治疗仍具挑战性。生物标志物的瘤内异质性也带来了挑战。此外，肾母细胞瘤的临床前模型，从细胞系到类器官培养，也已不断演进。尽管取得了诸多成就，仍有许多问题有待发现：对肾母细胞瘤复发以及双侧肾母细胞瘤多重起源的进一步分子层面理解，是正在积极研究的两个领域。国际合作，尤其是在需要大型肿瘤系列研究以获得可靠数据时，将有助于回答部分尚未解决的遗留问题。

 

Cancer Discov. 2025 | 遗传性变异如何塑造肾母细胞瘤体细胞演化[3]

        10%的癌症患儿携带易感基因变异，而在肾母细胞瘤患儿中，这一患病率高达30%。某些易感性与特定的组织学和临床特征相关，提示肿瘤发生机制存在差异。例如，WT1 致病性胚系突变常导致肿瘤呈间质组织学类型，这在局限性病变中预示着良好的肿瘤学结局。为探究此问题，研究团队组建了一个包含137名肾母细胞瘤患儿的队列，利用DNA、RNA和甲基化分析技术，对237个肿瘤进行了检测，该研究发现携带易感变异的儿童其肿瘤发展过程存在差异，具体取决于变异基因及其发育时间节点。这些差异广泛存在于驱动事件谱系中，包括高风险突变、正常肾脏的克隆结构以及同一患儿体内不同肿瘤之间的相关性。该研究结果表明，易感倾向可能预先决定了肾母细胞瘤的发生，因此，针对不同变异类型采取特异性的患儿管理策略值得考虑。

        伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。

附表1： 产品简介

TargetCap® WES Onco Panel

        在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。

 

        伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。

性能表现

        采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。

  • 整体区域QC

  • Onco区域QC

 

肿瘤液相基因芯片

伯科设计的TargetCap® OncoGene Plus Research Panel基于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于肿瘤基因检测的FoundationOne CDxTM与MSK-IMPACTTM，其覆盖702个肿瘤相关基因编码区和34个基因的非编码区（融合基因），含有6个MSI和53个化药相关位点，探针覆盖2.32Mb区间。这些区域涵盖更多基因，检测范围更泛，涉及肿瘤高频突变、肿瘤易感、药物靶向、药物耐受等多种类型基因。

性能表现

  • 竞品评测

采用gDNA/cfDNA/FFPE/泛肿瘤800gDNA标准品文库，分别使用伯科商品化肿瘤大Panel-OncoGene Plus Research Panel与竞品肿瘤大Panel进行性能比较(二者大小相近),在捕获特异性上(On-Target)和覆盖均一性(0.2XMean)上，伯科均优于竞品。

 

对于gDNA标准品，竞品测序35.9Gb，伯科测序19.6Gb，虽然伯科测序数据少，深度低，但二者的突变频率检出无明显差异，伯科对EGFR的19号外显子缺失变异的检出优于竞品。

 

  • 不同样本类型表现

对不同质量的gDNA样本 (WBC/FFPE, ＞150例)，TargetCap® OncoGene Plus Research Panel表现稳定。

杂交与清洗试剂盒v2 简介

试剂盒概述

伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。

性能表现介绍

Ⅰ. 基本QC表现

     使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。

      结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。

 

      Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。

Ⅱ. 低频变异检测

      使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。

 

      采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。

参考文献：

1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Wilms Tumor (Nephroblastoma). Version  2.2025.

2.Perotti D, Williams RD, Wegert J, et al. Hallmark discoveries in the biology of Wilms tumour. Nat Rev Urol. 2024;21(3):158-180. doi:10.1038/s41585-023-00824-0

3.Treger TD, Wegert J, Wenger A, et al. Predisposition footprints in the somatic genome of Wilms tumors. Cancer Discov. 2025;15(2):286-298. doi:10.1158/2159-8290.CD-24-0878

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