中国人群家族性高胆固醇血症：从临床标准到基因检测的证据更新

中国人群家族性高胆固醇血症：从临床标准到基因检测的证据更新

  • 9:50 上午

 

背景

        家族性高胆固醇血症（FH）是最常见的常染色体显性遗传性血脂异常，由LDLR、APOB、PCSK9 等基因的致病性变异导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）显著升高。FH患者早发冠状动脉粥样硬化性心脏病的风险为一般人群的13倍[1]。哥本哈根普通人群研究对近10万人进行基因筛查，估算FH在一般人群中的检出率约为1/217[2]。

 

FH临床诊断标准及其局限

        2018年，中华医学会心血管病学分会发布了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》[3]，制定了中国FH诊断标准：未经治疗者LDL-C ≥ 4.7 mmol/L、皮肤/腱黄色瘤或<45岁出现脂性角膜弓、一级亲属中有FH或早发ASCVD患者，三项中符合两项即可临床诊断。基于改良荷兰临床脂质网络（DLCN）标准，中国人群FH患病率约为0.28%（标化后0.18%）[3]。

        该标准的可能局限性在于：依赖LDL-C阈值的临床诊断会系统性地漏检未达到LDL-C峰值的年轻携带者以及LDL-C升高幅度较小的不完全外显杂合FH致病变异携带者。

 

中国人群FH基因致病变异携带率的独立证据

        2022年，新加坡SG10K_Health项目对9,051名多族裔新加坡人进行了全基因组测序（华人5,502名）[4]。在LDLR、APOB、PCSK9 三个FH致病基因上，新加坡健康华人的FH致病变异携带率为1.05%（LDLR 0.76%，APOB 0.33%）[致病性评估：ClinVar ≥2星、ClinVar冲突但多方提交以及冲突但提交方较少人工复核、未收录或不满足上述条件人工复核]，是中国临床标准估计值（0.28%）的3.75倍。该研究同时指出，LDLR 的部分意义不明变异-假阴性（VUS-FP）在功能层面可能具有致病性，提示直接使用ClinVar既有分类可能低估亚洲人群的FH基因携带率。

        2026年，香港基因组计划（HKGP）在Nature Medicine报告了超过20,000名中国香港人群的分析结果[5]。在17,949名排除相关表型的参与者中，LDLR 的P/LP基因携带率为0.41%，APOB 为0.22%，合计0.63%。该研究对ClinVar中的FH相关变异进行了ACMG重分类，7个FH相关变异从意义不明（VUS）或分类冲突（Conflicting）被重分类为P/LP：APOB p.Arg3527Trp（FH领域最经典的APOB致病变异之一）从Conflicting重分类为Pathogenic；LDLR的6个变异（p.Cys329Tyr、p.Ala399Thr、p.Leu414Arg、p.Arg416Gln、p.Asp492Asn、p.His583Tyr）从Conflicting或VUS重分类为Likely Pathogenic。

 

群体效应量对ClinVar变异的校准

        Koyama等在2026年Nature Genetics发表了迄今最大规模的血脂外显子组关联研究（ExWAS），整合Million Veteran Program、UK Biobank和All of Us三个队列共1,158,017人（非欧洲裔约23.8万人）[6]。研究发现ClinVar的固定分类不能等同于效应量大小，7个来自B/LB/VUS类别的变异表现出与P/LP同等或更大的效应量（中位β = 1.66），包括LDLR p.H327Y（β = 1.75，南亚裔富集）和LDLR p.L456P（β = 1.66，非洲裔富集），支持基于人群效应量将其重分类为致病性变异。

FH筛查与管理的共识进展

        在筛查端，2022年《儿童脂质异常血症诊治专家共识》[7] 将FH筛查前移至儿童期，建议对2–8岁和12–16岁高危儿童进行血脂筛查，并提出9–11岁检测非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）的普筛建议。共识同时指出，20%–40%临床诊断FH的患儿未能检出已知致病基因变异。进一步完善中国人群FH致病变异数据库可能将进一步提高FH致病变异检出。2023年《遗传检测与冠心病风险评估中国专家共识（2023版）》[8] 疑似或确诊家族性高胆固醇血症的患者进行基因检测，并强调了多基因风险评分在高危人群精准识别和风险分层、生活方式和药物干预方案优化等方面的应用价值，有助于指导心血管疾病的一级预防和危险因素的精准管理。

        2026年，《青年冠状动脉疾病的早期筛查和预防专家共识》[9] 将FH基因检测纳入青年（<45岁）冠心病高危人群的筛查推荐。同年，《起始降胆固醇策略选择的中国专家共识》[10] 提出从传统的”他汀起始、阶梯式加药”策略转向基于风险分层的起始联合降胆固醇治疗，引用证据表明早期联合治疗可使急性冠脉综合征患者3年全因死亡风险降低48%[10]。

 

总结

        新加坡SG10K[4]与香港HKGP[5]研究一致提示中国人群FH致病变异携带率高于既往认知，提示基因检测可作为临床筛查的补充手段，用于识别LDL-C尚未达到诊断阈值或不完全外显的FH携带者。Koyama 2026[6]在百万级人群中验证了ClinVar FH变异的LDL-C效应量，部分B/LB/VUS类别的变异表现出与P/LP相当的效应，提示基于人群效应量对变异进行重分类可改善致病性判定的准确性。

        在筛查端口前移（儿童/青年/成人）和治疗策略更新（风险分层与联合用药）的双重推动下，建立基于中国人群数据的变异致病性判读体系以及量化FH变异对冠心病的发病风险，对于提高FH检出率、诊断准确性与临床决策具有宝贵价值。

        伯科生物开发的心脑血管健康评估芯片（Gene Panel)涵盖了冠心病与脑卒中多基因风险评估，FH单基因致病变异筛查以及他汀类药物肌毒性与疗效评估药物基因，从多遗传因素层面为心血管疾病风险分层、预防与干预提供重要参考。

参考文献：

  1.  Wong B, Kruse G, Kutikova L, et al. Cardiovascular disease risk associated with familial hypercholesterolemia: a systematic review of the literature. Clin Ther, 2016, 38(7): 1696-1709. DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.05.006.

  2.  Benn M, Watts GF, Tybjaerg-Hansen A, et al. Mutations causative of familial hypercholesterolaemia: screening of 98,098 individuals from the Copenhagen General Population Study estimated a prevalence of 1 in 217. Eur Heart J, 2016, 37(17): 1384-1394. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw028.

  3. 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化及冠心病学组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识. 中华心血管病杂志, 2018, 46(2): 99-103. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3758.2018.02.006.

  4.  Chan SH, Bylstra Y, Teo JX, et al. Analysis of clinically relevant variants from ancestrally diverse Asian genomes. Nat Commun, 2022, 13: 6694. DOI: 10.1038/s41467-022-34116-9.

  5.  HKGP Consortium. Population-scale genomic medicine with the Hong Kong Genome Project. Nat Med, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04410-w.

  6. Koyama S, Yu Z, Choi SH, et al. Exome-wide association study of blood lipids in 1,158,017 individuals from diverse populations. Nat Genet, 2026, 58(6): 1268-1279. DOI: 10.1038/s41588-026-02613-y.

  7.  中华医学会儿科学分会罕见病学组, 中华医学会儿科学分会心血管学组, 中华医学会儿科学分会儿童保健学组, 等. 儿童脂质异常血症诊治专家共识（2022）. 中华儿科杂志, 2022, 60(7): 633-639. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20220410-00323.

  8.  《遗传检测与冠心病风险评估中国专家共识（2023版）》专家组, 中华医学会心血管病学分会预防学组, 中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会. 遗传检测与冠心病风险评估中国专家共识（2023版）. 中华心血管病杂志（网络版）, 2023, 6: e1000140. DOI: 10.3760/cma.j.cn116031.2023.1000140.

  9. 中国医药教育协会心血管内科专业委员会, 中国医疗保健国际交流促进会心血管健康医学分会. 青年冠状动脉疾病的早期筛查和预防专家共识. 中国全科医学, 2026, 29(2): 137-147. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2025.0221.

  10.  国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会. 起始降胆固醇策略选择的中国专家共识. 中国循环杂志, 2026, 41(5): 421-436. DOI: 10.3969/j.issn.1000-3614.2026.05.002.

     

精准筛查

        伯科生物开发的心脑血管健康评估芯片（ 晓芯甘TM），涵盖了661个单核苷酸多态性位点，318个单基因遗传病致病基因，19个药物基因代谢位点；其中多基因风险评估检测包括冠心病与脑卒中，单基因检测涵盖8大类心血管疾病，如心肌病、心脏离子通道病（包括QT综合征）、单基因遗传性高血压、遗传性主动脉疾病、肺动脉高压、遗传性易栓症、家族性高胆固醇血症、遗传性脑小血管疾病。

        晓芯甘TM检测以多基因遗传风险为基础，加上单基因致病位点的检测，可以全面评估心脑血管疾病的遗传风险（Genetic Risk），实现精准筛查；利用多遗传因素风险和临床风险的综合模型能够更加精细化的进行风险分层；结合药物基因代谢的检测，针对高风险人群进行个性化干预以及有效治疗。

        晓芯甘TM检测应用的研发与转化是基于过去二十年顾东风院士带领的国家心血管病中心研究团队的中国人群大队列基因组学研究，近十多年研究团队协调组织了中国、新加坡、马来西亚、日本、菲律宾等东亚人群以及欧美人群，涉及到全球近100余个队列，开展了50万人群心脑血管疾病基因组学研究，系统地解码了影响中国人群冠心病、脑卒中以及血脂异常、高血压等主要危险因素的遗传信息，相关研究成果发表在Nature Genetics、European Heart Journal等世界顶尖的学术期刊。

检测方法

一、检测方法：采用靶向基因高通量测序技术（Gene Panel/基因芯片）。

二、检测内容：

（1）PRS，600多个SNP单核苷酸多态性位点；

（2）单基因致病变异检测，包括八大类的单基因遗传性心血管病致病基因；

（3）药物基因组涵盖降血压、降脂等药物代谢多态性位点近19个。

三、Gene Panel设计：对于不同基因变异类型采取针对性的探针设计策略。PRS模块采用多重叠瓦设计，保证覆盖深度均一性，单基因覆盖UTR与外显子，特殊变异类型也进行相应设计，例如具有VNTR的LPA基因以及含有深度内含子变异的MYBPC3采用全基因覆盖、具有CNV变异的LDLR基因对内含子部分进行加密设计。

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