NCCN 2025. V3.0 | 儿童中枢神经系统肿瘤的精准诊断与治疗
- boke
- 2026-07-29
- 9:47 上午
儿童中枢神经系统（central nervous system，CNS）肿瘤与成人CNS肿瘤在组织学、分子特征及治疗策略方面存在差异，并具有明显的异质性，在儿童癌症相关死亡中占有重要位置。其临床表现、风险分层和治疗选择与肿瘤部位、患者年龄、切除程度、转移情况及分子特征密切相关。
NCCN Version 3.2025主要针对儿童弥漫性高级别胶质瘤和儿童髓母细胞瘤两个疾病模块。其中儿童弥漫性高级别胶质瘤适用于≤21岁儿童和青少年，儿童髓母细胞瘤模块适用于≥3岁且≤21岁的儿童和青少年，3岁以下髓母细胞瘤治疗不在本指南范围内；高级别胶质瘤部分也不包括原发性脊髓肿瘤。
髓母细胞瘤根据2021年WHO CNS分类，目前公认的分子组包括以下五种：WNT激活型、SHH激活型/TP53野生型、SHH激活型/TP53突变型、Group 3和Group 4。在NCCN治疗算法中，Group 3和Group 4合并为非WNT/非SHH髓母细胞瘤。WNT激活型和SHH激活型表示相应信号通路处于异常活化状态，是基于分子特征划分的髓母细胞瘤亚组。
一、疾病的诊断
随着世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类逐步转向组织学与分子特征相结合的整合诊断，儿童CNS肿瘤的诊断、风险分层和治疗选择越来越依赖病理、影像、手术和分子检测的综合判断。NCCN强调，相关患者应由具有儿童CNS肿瘤经验的多学科团队共同管理，并结合患者年龄、肿瘤部位、可切除性、转移情况、切除程度、分子亚型及遗传易感背景制定治疗方案。
临床表现
常见表现与颅内压升高或局灶性神经功能受损有关，包括头痛、恶心、呕吐、癫痫、偏瘫或单瘫、颅神经功能障碍、共济失调、感觉障碍、语言障碍和记忆受损。婴幼儿还可能出现头围增长过快和既往已获得的发育里程碑丧失。
影像学检查
增强磁共振成像（MRI）是首选检查。脑和全脊髓MRI可用于评估原发病灶及软脑膜播散；快速序列MRI不能替代完整MRI检查。灌注MRI、磁共振波谱或PET可根据临床需要用于肿瘤分级、选择活检部位、评估治疗反应，以及鉴别假性进展、放射性坏死和复发。
病理与组织获取
患者应由儿童CNS肿瘤多学科团队评估。手术目标是在保护神经功能的前提下最大安全切除，并获取组织完成组织学和分子分类；若存在占位效应但无法安全全切，可考虑次全切除。若减瘤不能带来临床获益，则推荐立体定向活检或开放活检。
对于影像学典型的脑桥弥漫性中线胶质瘤，部分患者可依据临床和影像学特征诊断而不进行组织学确认。若影像表现不典型、患者年龄小于3岁，或符合所在机构规范，则应鼓励活检。
临床表现
髓母细胞瘤多发生于后颅窝。常见症状包括头痛、恶心、呕吐、共济失调、颅神经功能障碍、既往已获得的发育里程碑丧失和背痛。症状可在数周内出现，也可能逐渐进展。
影像学检查
增强MRI是首选影像学方法。术前应尽量同步完成脑和脊髓MRI，以评估原发病灶和软脑膜播散；快速序列MRI不能替代完整脑和脊髓MRI，CT仅在MRI不可行时考虑。
病理与组织获取
初次手术以最大安全切除为目标，接近全切除可定义为残余≤1.5 cm²。若无法安全全切，应由儿童脑肿瘤中心评估次全切除或开放活检等取材方式；立体定向活检仅在存在广泛软脑膜病变且无可检测原发灶时考虑。存在可切除残余病灶时，可进一步评估二次手术。组织应同时用于组织学、免疫组化和分子遗传学分析。
二、疾病的治疗
儿童弥漫性高级别胶质瘤治疗路径按初诊/术后状态、年龄、肿瘤部位及复发或进展状态区分，通常包括手术、放射治疗和系统治疗；临床试验优先。
表1 儿童弥漫性高级别胶质瘤治疗路径
初诊非脑桥部位肿瘤
年龄≥3岁的非脑桥部位肿瘤，术后MRI理想情况下在24～48小时完成，放疗应在患者恢复后、切除术后8周内启动；具体治疗路径详见表1。
年龄＜3岁时通常采用系统化疗以延迟或避免放疗；具体方案及标准脑放疗的适用条件详见表1。
弥漫性中线胶质瘤及脑桥部位肿瘤
弥漫性中线胶质瘤及脑桥部位肿瘤的治疗路径详见表1；脑桥部位放疗应尽快启动，更高剂量不属于标准分割方案，低分割放疗仍在研究。
复发或进展性疾病
复发或进展性高级别胶质瘤应优先考虑临床试验。局限且可切除者可再次手术；不可切除、弥漫性或多发病灶可根据病情选择化疗、靶向治疗、再放疗或姑息及最佳支持治疗。分子特征可指导治疗：BRAF V600E突变可考虑BRAF/MEK抑制，NTRK基因融合阳性时NCCN推荐考虑TRK抑制剂，ALK重排阳性时可考虑ALK抑制剂；TMB高或有CMMRD个人/家族史者可考虑免疫检查点抑制剂。
NCCN Version 3.2025新增复发/进展性H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤的dordaviprone（ONC201）选项，但儿童疗效证据仍有限；体能状态差或强化治疗获益有限者以姑息及最佳支持治疗为主。
治疗后影像随访
治疗后应长期进行脑MRI随访：放疗结束后2～6周开始，随后1年内每2～3个月一次，再后每3～6个月一次并持续。放疗后6～9个月内出现影像变化时，应结合临床和其他影像学手段考虑假性进展，不能仅凭单次MRI判定疾病进展。
髓母细胞瘤初始治疗包括手术、放疗和化疗。手术用于缓解占位效应、处理脑积水、获取组织并尽可能实现最大安全切除。术后分期应完成脑/脊髓MRI、脑脊液检查和分子分析：脑MRI通常在术后24～72小时完成（24小时内优先），术前未完成脊髓MRI时延迟10～14天，脑脊液检查应在术后至少10天且辅助治疗前完成。当前治疗分层为低风险、平均风险、高风险和极高风险，Group 3/Group 4中间风险路径已取消。
表2 儿童髓母细胞瘤分子分组与复发风险条件
高风险的大细胞/间变性组织学单独的风险意义仍不明确，WNT型单独次全切的风险意义也尚不确定，应结合分子特征、年龄和多学科判断。
高风险患者接受高风险CSI、肿瘤床增强照射及辅助/维持系统治疗；系统治疗可采用COG或St. Jude方案，两套方案不可互换。
复发或进展性疾病
复发或进展性髓母细胞瘤应尽可能参加临床试验。局限性脑内复发可考虑最大安全切除，并根据既往治疗选择系统治疗和局部追加放疗；既往未接受CSI者，可考虑CSI及适当增强照射。弥漫性或播散性复发可根据既往CSI史和复发范围选择CSI及适当增强照射、系统治疗或临床试验。距首次CSI至少2年且初始CSI未达到高危CSI标准者，可在多学科评估后考虑重复CSI。可选系统治疗包括TEMR、TOTEM、MEMMAT及卡铂/依托泊苷等；强化治疗获益有限者可给予姑息及最佳支持治疗。
治疗后随访
表3 儿童髓母细胞瘤治疗后随访与监测
三、疾病的分子检测
广泛分子检测
检测内容：NGS（含融合检测）、RNA测序、高分辨率拷贝数阵列；
临床意义：识别点突变、插入/缺失、拷贝数改变和基因融合，辅助明确肿瘤分类、判断预后、进行临床试验分层并发现潜在靶向治疗线索。DNA甲基化分析可作为补充，但不作为首线分子检测。
关键分子标志物
检测内容：H3-3A（H3F3A）、H3C2（HIST1H3B）、H3C3（HIST1H3C）相关的H3 K27/H3 G34改变；IDH1/2、BRAF、BCOR、MYB、MYBL1、FGFR1/2/3、NTRK1/2/3、ALK、ROS1、MET、NF1、TP53、CDKN2A/B、PDGFRA、EGFR、MYCN、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等MMR相关基因及POLE 等相关突变、融合、内部串联重复、拷贝数异常或缺失。
临床意义：用于识别弥漫性中线胶质瘤、H3 G34突变型、婴儿型半球胶质瘤及其他儿童型高级别胶质瘤相关分子特征，并为BRAF V600E、NTRK 融合、ALK 融合等靶向治疗和临床试验提供依据。
免疫组化与胚系检测
检测内容：BRAF V600E、H3 K27me3（重点关注表达丢失）/H3 K27M、INI1（SMARCB1）和IDH1 R132H免疫组化；在个人或家族肿瘤史、肿瘤分子特征提示遗传易感等适当临床背景下评估胚系检测。
临床意义：免疫组化可用于快速筛查部分分子异常：H3 K27me3丢失或H3 K27M阳性在适当组织学和分子背景下支持弥漫性中线胶质瘤、H3 K27改变型；BRAF V600E提示潜在可靶向治疗线索；INI1（SMARCB1）主要用于具有横纹肌样形态时的辅助判断；IDH1 R132H阳性提示成人型IDH突变弥漫性胶质瘤，相关肿瘤超出本指南主体范围。IHC结果必要时需经分子方法确认。胚系检测用于识别NF1、Li-Fraumeni综合征、CMMRD等遗传易感背景，并支持遗传咨询和家族风险评估。
分子分组与风险相关检测
检测内容：CTNNB1、PTCH1、SUFU、SMO、TP53、MYC、MYCN 和CDK6 等基因；6号染色体丢失、等臂17q及MYC/MYCN扩增；DNA甲基化分型，必要时结合RNA表达等方法进行分子组/亚组判断。
临床意义：用于确定WNT激活型、SHH激活型/TP53 野生型、SHH激活型/TP53 突变型、Group 3和Group 4等分子分组，辅助判断复发风险和选择相应的颅脑脊髓照射及辅助/维持治疗路径。Group 3和Group 4在NCCN治疗算法中合并为非WNT/非SHH髓母细胞瘤；DNA甲基化或RNA表达结果需结合TP53、MYC/MYCN 等遗传检测、组织学、免疫组化及临床分期综合解释，不能单凭任何一项检测结果完成风险分层。
免疫组化辅助检测
检测内容：β-catenin、p53和INI1/SMARCB1免疫组化。
临床意义：用于快速提示WNT通路激活、TP53相关异常及部分特定组织学/分子特征，但应与组织学、分子检测和临床分期结果综合解释。
胚系检测
检测内容：TP53、APC、PTCH1、SUFU、BRCA2、PALB2、GPR161、ELP1、CREBBP、EP300，以及MMR相关基因MSH2、MSH6、MLH1 和PMS2 等胚系基因。
临床意义：识别Li-Fraumeni综合征、Turcot综合征/Lynch综合征/CMMRD、Gorlin综合征等遗传易感背景，指导遗传咨询、家族成员风险评估及长期管理。髓母细胞瘤患者应接受遗传咨询，并结合肿瘤分子特征、个人史和家族史评估胚系检测必要性。
参考文献：
1.National Comprehensive Cancer Network. Pediatric Central Nervous System Cancers: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2025. Plymouth Meeting, PA: National Comprehensive Cancer Network, 2025.
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
实体瘤融合基因液相基因芯片
TargetCap® Solid Tumor Fusion RNA-Cap Panel依托伯科高通量核酸合成以及自主知识产权的生物素修饰技术，整合实体瘤常见融合相关98个基因设计靶向捕获Panel。TargetCap® Solid TumorFusion RNA-Cap Panel采用跨Exon-Exon的方式，对目标转录本设计多重叠瓦排布探针，显著提高融合检出能力，还可用于检测基因可变剪切情况以及转录本的表达量等。该Panel涵盖DNA污染监控、外参、内参模块以及可变剪接和融合型共覆盖约200Kb编码区域。该Panel表现优异，覆盖均一性好，检测灵敏度高。
数据表现
Solid Tumor Fusion RNA-Cap Panel的覆盖率、中靶率优异，对Exon富集效果明显，转录本覆盖均匀，融合检测准确。
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
