NCCN 2025. V2.0 | 儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的精准诊断与治疗
- boke
- 2026-07-24
- 10:34 上午
儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤是一组进展迅速但多数具有治愈机会的成熟B细胞肿瘤。NCCN Version 2.2025主要覆盖Burkitt淋巴瘤（BL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤非特指型（DLBCL，NOS）、其他大B细胞/高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBL）以及移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）。其中，BL和DLBCL是儿童及青少年最常见的侵袭性成熟B细胞淋巴瘤；PMBL起源于胸腺成熟B细胞，PTLD则与移植后的免疫抑制和多数情况下的EBV感染相关。
该疾病的发生背景可涉及EB病毒（EBV）相关地域或感染背景、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、先天性免疫缺陷/免疫调节异常，以及造血细胞或实体器官移植后的免疫抑制状态。NCCN中的儿童包括18岁及以下患者，部分在儿科肿瘤中心接受治疗的18岁以上且小于39岁的青少年和年轻成人（AYA）患者也可适用；在成人肿瘤科接受治疗的AYA患者应参照成人B细胞淋巴瘤指南。
一、儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的诊断
临床表现与初步评估
基础评估包括骨髓涂片及活检、综合流式细胞免疫表型、白血病克隆特征鉴定，以及后续用于微小残留病（MRD）监测的基线检测。诊断时还应完成血常规及分类、血液生化和肝功能、肿瘤溶解综合征相关检查、胸部X线用于排除纵隔肿块；有神经系统症状时行头部增强CT/MRI；怀疑淋巴母细胞淋巴瘤时考虑全身PET/CT、腰椎穿刺并结合方案给予鞘内化疗；接受蒽环类药物者应评估左心室功能。
影像学检查
初始影像学包括颈部、胸部、腹部和盆腔增强CT或MRI；条件允许时可行FDG-PET/CT或FDG-PET/MRI。PET不能替代高质量增强CT/MRI，也不能因等待PET而延迟治疗。
实验室检查
实验室检查包括血常规及分类、乳酸脱氢酶（LDH）、电解质、钙、磷、尿酸、肾功能、肝功能、胆红素和白蛋白；根据情况检测乙型肝炎、HIV、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）和妊娠状态。治疗前应完成心电图及超声心动图或多门控采集（MUGA），并进行生育力咨询。
其他必须或推荐的检查
（1）病理活检：首选切除或切开活检；病灶不易切除时可采用充分的粗针活检。单独细针穿刺抽吸（FNA）不适合作为儿童淋巴瘤的初始诊断依据。
（2）免疫表型：通过免疫组化和流式细胞术确认成熟B细胞来源并完成亚型鉴别；BL、DLBCL、PMBL和PTLD需根据形态学及相应免疫表型综合判断。
（3）骨髓和脑脊液：初始评估包括双侧骨髓穿刺和活检、腰椎穿刺、脑脊液细胞计数及分类和脑脊液细胞学检查；若初诊存在骨髓或脑脊液受累，疗效评估时应重复相应检查。
（4）特殊亚型：PMBL需结合前纵隔病变和典型B细胞免疫表型诊断；PTLD需结合移植背景、活检、免疫表型和EBV编码RNA原位杂交（EBER-ISH）分型。EBV聚合酶链式反应（PCR）可用于病毒学状态监测，但升高不能单独诊断PTLD，也不能单独评价治疗反应。
二、儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的治疗
治疗方案应结合病理亚型、疾病分期、LDH、中枢神经系统和骨髓受累情况以及风险组进行选择。BL及其他大B细胞淋巴瘤按Group A、Group B低危、Group B高危和Group C路径进行风险适应性治疗；PMBL和PTLD则按照各自的疾病特征和NCCN专属路径处理。
BL及其他大B细胞淋巴瘤
Group A：完全切除的I期或完全切除的腹部II期疾病。
Group A患者首选参加临床试验；无临床试验时，可选择POG9219方案或FAB/LMB96 Regimen A。POG9219为9周治疗课程，FAB/LMB96 Regimen A为两个21天周期的COPAD方案。该组治疗通常不包括放疗；治疗结束时达到完全缓解者进入随访，未达到完全缓解者应按照复发/难治路径进一步评估和治疗。
Group B低危：未切除I期、非腹部II期，或LDH不超过正常上限2倍的III期疾病。
Group B低危首选COG ANHL1131 Regimen B；利妥昔单抗可考虑加入，但其在该低危人群中的临床试验验证有限，若使用，应纳入初始治疗并贯穿整个治疗过程；未切除I期或非腹部II期疾病也可考虑POG9219方案。治疗以COP减瘤阶段开始，并在减瘤后进行疗效评估。
Group B高危：LDH超过正常上限2倍的III期疾病，或非CNS IV期且骨髓淋巴瘤细胞低于25%。
Group B高危首选COG ANHL1131 Regimen B联合利妥昔单抗；NCCN将利妥昔单抗的加入列为category 1推荐。COP减瘤后缩小不足20%时，转入CNS阴性Group C1路径并联合利妥昔单抗；达到或超过20%时继续Group B Regimen B联合利妥昔单抗。
Group C：任何CNS受累，和/或骨髓淋巴瘤细胞达到或超过25%的疾病。
Group C患者根据CNS和脑脊液情况选择COG ANHL1131方案。淋巴瘤性CNS或颅旁/脊旁受累（CNS+）患者可采用Arm C1 CNS阳性方案或Arm C3；脑脊液（CSF）阳性患者可在C1和C3之间选择，因为两者相对疗效尚未评估；CNS阴性患者采用Arm C1 CNS阴性方案并联合利妥昔单抗；NCCN将Group C联合利妥昔单抗列为category 1推荐。
治疗结束时按国际儿童NHL疗效标准评估。残余病灶未达完全缓解时，追加治疗前应考虑活检；FDG-PET Deauville 1～3通常视为阴性，不能单凭PET阳性升级治疗。
复发或难治疾病：
复发或难治疾病首选临床试验。若初始治疗中未使用R-CYVE，可考虑R-CYVE；也可考虑RICE。达到完全缓解后，可考虑自体或异体造血细胞移植；部分患者可根据既往治疗、复发时机和供者情况进行选择。部分缓解患者可考虑临床试验、自体或异体移植，或最佳支持治疗；低于部分缓解时，临床试验和最佳支持治疗是主要选择。
初始Group A患者复发相对少见，已有资料有限且没有明确建立的标准治疗。低复发风险患者，包括初始Group A或接受POG9219治疗的Group B低危I/II期患者，在复发治疗达到完全缓解后不一定需要移植；可考虑COG ANHL1131 C1方案或两个周期R-CYVE，但必须由具有经验的儿童血液肿瘤团队个体化决定。
PMBL
PMBL首选参加临床试验。没有临床试验时，首选剂量调整的DA-EPOCH-R，共6个周期；其他方案包括R-CHOP 6个周期，必要时可联合放疗，或LMB改良B/C化疗联合利妥昔单抗。儿童患者应强烈倾向避免放疗，以减少正常组织损伤和远期并发症；若必须放疗，应采用尽量降低心脏、肺、乳腺、脊髓等危及器官受量的先进技术。
PMBL治疗结束时应进行PET/CT，这是治疗结束疗效评估的必要检查。若治疗结束PET阳性或仍有较大残余肿块，推荐对残余病灶进行活检或切除；不能仅凭PET结果决定继续强化系统治疗。
PMBL复发或难治疾病首选临床试验。无临床试验时，可考虑DHAP联合利妥昔单抗、RICE、帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、布伦妥昔单抗联合纳武利尤单抗或布伦妥昔单抗联合帕博利珠单抗。完全缓解后，局限性病变可考虑放疗；符合条件者可考虑自体造血细胞移植，或进入临床试验。部分缓解患者可考虑临床试验、布伦妥昔单抗联合纳武利尤单抗或帕博利珠单抗；既往接受至少两线化学免疫治疗后，可考虑抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。低于部分缓解时，主要考虑临床试验、局部放疗或最佳支持治疗。
PTLD
PTLD治疗需要结合组织学亚型、受累器官、移植器官功能和免疫抑制程度，由移植专科与血液肿瘤团队共同制定。减量免疫抑制（RIS）包括减少钙调神经磷酸酶抑制剂、停用抗代谢药物，并在危重患者中个体化考虑停用非糖皮质激素类免疫抑制药；RIS反应具有差异，必须密切监测并与移植专科合作。
增生性非破坏性PTLD：一线治疗主要为RIS。完全缓解后继续管理免疫抑制并监测EBV PCR和移植器官功能；持续、进展或反应不足时，可考虑利妥昔单抗或化学免疫治疗。
多形性PTLD可采用RIS：必要时联合手术、利妥昔单抗或化学免疫治疗，也可考虑临床试验。完全缓解后可观察或继续耐受范围内的RIS并监测移植器官；部分缓解、持续或进展性疾病可考虑临床试验、既往未使用的化疗/化学免疫治疗，或仅在临床试验中考虑EBV特异性细胞毒性T细胞治疗。
B细胞型单形性PTLD：按相应组织学类型治疗，BL型按BL Group A至Group C路径处理，非Burkitt淋巴瘤型可在RIS和/或手术基础上采用利妥昔单抗、化学免疫治疗或临床试验。T/NK细胞型或浆细胞型需要依据组织学和移植器官个体化处理；浆细胞型侵袭性或难治性疾病可考虑多发性骨髓瘤类型治疗。CHL型按RIS联合儿童霍奇金淋巴瘤路径处理。
原发性CNS-PTLD：可考虑高剂量甲氨蝶呤联合利妥昔单抗，或含甲氨蝶呤的化学免疫治疗；选择性病例可考虑放疗。对于CD20阴性PTLD，利妥昔单抗不是必需治疗；CD20仅部分或弱表达时，可结合表达模式和整体治疗计划考虑使用。
三、儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤的分子检测
成熟B细胞淋巴瘤的核心检测
（1）免疫表型和流式细胞术：检测B细胞抗原、表面免疫球蛋白、κ/λ轻链以及CD3、TdT、CD34等。
临床意义：确认成熟B细胞来源，区分BL、DLBCL、PMBL及其他B细胞肿瘤，并排除T细胞或淋巴母细胞性肿瘤。
（2）MYC 重排检测：推荐通过MYC断裂分离探针FISH检测，也可结合核型分析。
临床意义：MYC重排是BL诊断的重要遗传学依据，并可帮助识别需要进一步评估BCL2和BCL6重排的病例。
（3）BCL2/BCL6和IRF4/MUM1重排检测：IRF4/MUM1重排可在相应形态学和免疫表型提示时进行FISH；BCL2/BCL6重排主要在AYA或形态学/免疫表型高度提示相关高级别B细胞淋巴瘤时考虑。
临床意义：帮助区分伴IRF4/MUM1重排的大B细胞淋巴瘤、伴MYC和BCL2或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤及其他大B细胞淋巴瘤；儿童高级别B细胞淋巴瘤通常仍按儿童BL方案治疗。
（4）11q异常检测：可采用FISH或SNP阵列，必要时结合CD56免疫组化。
临床意义：在没有MYC重排但形态类似BL的病例中，支持伴11q异常的大B细胞淋巴瘤/高级别B细胞淋巴瘤诊断；该亚型在儿童中的最佳管理仍未完全确定，通常按典型BL方案处理。
（5）EBER-ISH：在有免疫缺陷病史或怀疑EBV相关疾病时进行。
临床意义：辅助识别EBV相关BL、DLBCL或PTLD，并将病毒状态与组织形态、移植背景和免疫缺陷状态结合解释；EBER阳性不能单独决定治疗方案。
（6）免疫球蛋白基因克隆性PCR：在需要确认B细胞克隆性或鉴别复杂病变时考虑。
临床意义：辅助确认克隆性B细胞增殖，但不能替代完整的病理、免疫表型和细胞遗传学诊断。
PMBL相关检测
PMBL免疫表型：检测CD19、CD20、CD79a、PAX5、CD23、CD30、MUM1/IRF4、BCL2、BCL6、Ki-67及EBER。
临床意义：确认前纵隔来源的大B细胞淋巴瘤并与经典霍奇金淋巴瘤、DLBCL及纵隔灰区病变鉴别。
PTLD相关检测
（1）EBV PCR检测：可检测全血或血浆EBV病毒载量。
临床意义：有助于识别移植后EBV复制和监测病毒学状态，但EBV PCR升高不能单独诊断PTLD，也不能用于评价PTLD治疗反应。
（2）EBER-ISH检测：在增生性非破坏性PTLD、多形性PTLD和单形性PTLD中均可作为重要辅助检测。
临床意义：用于判断病变是否存在EBV相关性，帮助结合移植背景、组织形态和免疫表型进行PTLD分类。
（3）克隆性检测：可根据需要进行免疫球蛋白或T细胞受体等克隆性分子分析。
临床意义：增生性非破坏性PTLD多为多克隆，多形性PTLD可呈多克隆、寡克隆或单克隆，单形性PTLD多为单克隆；结果可辅助病变性质判断，但不能替代形态学和免疫表型。
（4）细胞遗传学、FISH和突变分析：当怀疑特定单形性PTLD亚型时，可进一步进行相应细胞遗传学、FISH或突变分析；骨髓低水平或形态学不确定受累时，可考虑骨髓流式、MYC FISH和免疫组化。
临床意义：用于进一步亚型分类、识别特定遗传异常和支持治疗路径选择。
基因谱分析应用于淋巴瘤诊断与临床管理[2]
淋巴瘤的特征在于其复发突变和疾病特异性突变极少，且大多数类型具有异质性的遗传谱系，其中包含大量反复出现的突变基因；这些突变大多发生频率较低，反映了淋巴瘤的临床异质性。多项研究已鉴定出可提升诊断和预后判断能力的基因标志物，而高通量测序技术正逐渐成为临床实验室不可或缺的工具。包括全外显子在内的靶向测序组合能够更高的灵敏度对少量基因进行深度分析。
高通量测序技术的标准化工作正在推进， 理想的测序组合需兼具诊断、预后评估、治疗方案选择及病情监测的功能性，下文图表中列举了成熟B细胞淋巴瘤各亚型相关基因，可作为高通量测序基因标志物候选。
参考文献：
1.National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pediatric Aggressive Mature B-Cell Lymphomas. Version 2.2025. April 28, 2025.
2.Sánchez-Beato M, et al. A genetic profiling guideline to support diagnosis and clinical management of lymphomas. Clinical and Translational Oncology, 2024, 26(5): 1043–1062.
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
血液肿瘤液相基因芯片
TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。
数据表现
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
