NCCN 2026. v1.0 | 儿童急性淋巴细胞白血病的精准诊断与治疗
- boke
- 2026-07-21
- 9:35 上午
儿童急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤之一，具有起病急、疾病异质性强和治疗周期长等特点。不同免疫表型、遗传学亚型及治疗反应的患者，其风险分层和治疗路径存在明显差异。因此，明确诊断、精准分型并动态监测微小残留病，是儿童ALL规范诊疗的重要基础。
儿童ALL并非单一疾病，可按细胞谱系分为B-ALL和T-ALL。B-ALL还包括BCR::ABL1 阳性、BCR::ABL1-like、KMT2A重排、ETV6::RUNX1、TCF3::PBX1 及高/低二倍体等遗传亚型；T-ALL主要包括T-ALL未另行分型和早期T细胞前体（ETP）ALL。婴儿ALL则是按年龄划分的特殊临床组，需要结合遗传学特征和MRD进一步进行风险分层，不同亚型的治疗方案和风险分层不同。
一、儿童急性淋巴细胞白血病的诊断
儿童ALL的诊断需要结合骨髓形态学、流式细胞免疫表型和遗传学检测。ALL的诊断通常需要结合骨髓中淋巴母细胞比例、形态学、免疫表型及遗传学结果综合判断；一般不建议在骨髓淋巴母细胞低于20%时轻易诊断，但具体判断需结合临床情况和相关分类标准。当外周血循环淋巴母细胞数量足够、通常达到至少1000/µL，且临床情况不适合骨髓穿刺和活检时，可在特定情形下用外周血替代骨髓标本。
儿童ALL主要分为B-ALL（约占80%）和T-ALL（约占10%～15%）；其中，早期T细胞前体（ETP）ALL约占儿童T-ALL的12%，约占全部ALL的2%。B-ALL中，超二倍体约占25%，ETV6::RUNX1 约占儿童ALL的25%，BCR::ABL1-like 约占15%，BCR::ABL1 阳性约占2%；KMT2A重排约占儿童ALL的5%，但在婴儿ALL中可达约70%～80%，TCF3::PBX1 约占5%，iAMP21约占2%，低二倍体约占1%～2%，TCF3::HLF 少于1%。
基础诊断评估
基础评估包括骨髓涂片及活检、综合流式细胞免疫表型、白血病克隆特征鉴定，以及后续用于微小残留病（MRD）监测的基线检测。诊断时还应完成血常规及分类、血液生化和肝功能、肿瘤溶解综合征相关检查、胸部X线用于排除纵隔肿块；有神经系统症状时行头部增强CT/MRI；怀疑淋巴母细胞淋巴瘤时考虑全身PET/CT、腰椎穿刺并结合方案给予鞘内化疗；接受蒽环类药物者应评估左心室功能。
遗传学分型
推荐通过核型、FISH、RT-PCR及NGS等方法识别复发性遗传异常，明确B-ALL或T-ALL亚型及遗传风险。B-ALL需关注BCR::ABL1、BCR::ABL1样ALL、KMT2A重排、ETV6::RUNX1、TCF3::PBX1、高超二倍体、低二倍体、iAMP21，以及DUX4、MEF2D、ZNF384、NUTM1等异常。
BCR::ABL1 阴性患者应关注BCR::ABL1样ALL相关融合和突变，包括CRLF2、FLT3、IL7R、SH2B3、JAK1、JAK3，以及通常需结合CRLF2融合背景评估的JAK2异常。
二、儿童急性淋巴细胞白血病的治疗
治疗方案应结合ALL类型、遗传风险、年龄、初始白细胞计数、治疗反应和MRD结果进行风险分层。总体治疗通常包括诱导、巩固和维持，并根据疾病亚型和疗效反应安排强化、靶向、免疫治疗或造血干细胞移植。儿童及部分青少年患者应在具有儿童血液肿瘤经验的专业中心接受评估和治疗。
BCR::ABL1 阴性或 BCR::ABL1 样B-ALL
治疗通常从诱导开始，随后进入风险适应性巩固治疗。根据诱导和巩固阶段的治疗反应及MRD结果，患者可继续风险分层治疗并进入维持治疗；MRD持续阳性、未达到完全缓解或难治性疾病患者，应转入相应的复发/难治性治疗路径。对于BCR::ABL1样ALL，若存在可靶向的酪氨酸激酶通路异常，可考虑使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。
BCR::ABL1 阴性B-ALL治疗方案
BCR::ABL1 样B-ALL治疗方案
BCR::ABL1 阳性B-ALL
BCR::ABL1 阳性B-ALL后续治疗需结合危险度和MRD结果进行分流；未达到完全缓解或巩固治疗结束时MRD阳性的患者属于高风险情形，需要进一步强化治疗评估。
BCR::ABL1 阳性B-ALL治疗方案
T-ALL
T-ALL治疗包括诱导、巩固和维持等阶段，所有患者均应在治疗各阶段接受中枢神经系统导向治疗。诱导后在T-ALL治疗中加入奈拉滨是合理的，尤其适用于MRD阳性或诊断时存在中枢神经系统疾病的患者；诱导后未达到完全缓解者，应强烈考虑将奈拉滨纳入后续治疗。CNS-3患者应考虑颅脑放疗，其他高危T-ALL患者也可考虑。
婴儿ALL
婴儿ALL应根据年龄、遗传学特征和治疗反应进行风险分层，优先考虑临床试验；可采用Interfant方案，并在适当情况下联合贝林妥欧单抗（blinatumomab）。
复发或难治性ALL
复发/难治性ALL应按B-ALL或T-ALL、骨髓或髓外复发、首次或多次复发、复发时间、MRD及既往HCT/治疗情况分层处理。治疗应优先考虑临床试验；贝林妥欧单抗、奥英妥珠单抗和替沙格司等仅应在NCCN相应疾病分层和适应证下使用，不能将B-ALL方案泛化至T-ALL。替沙格司治疗后是否进行异基因造血细胞移植尚不明确，应结合骨髓MRD、替沙格司在外周血中的持续情况、B细胞缺失是否持续及复发风险综合判断。
治疗期间的支持管理
治疗期间应持续开展感染预防、器官毒性监测、营养和心理社会支持。治疗期间及完成治疗后，应监测低丙种球蛋白血症；当IgG低于400 mg/dL或低于相应年龄正常下限时，推荐进行静脉注射免疫球蛋白（IVIG）补充，尤其适用于感染风险较高或存在反复、活动性感染的患者。
唑类抗真菌药物可能增强长春新碱相关毒性，增加周围神经病变和抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）风险，联用时应谨慎。天冬酰胺酶相关胰腺炎、肝毒性、凝血异常和肝窦阻塞综合征等也需密切监测；卡培拉酶（calaspargase）可能引起严重、危及生命甚至致死性肝窦阻塞综合征，严重肝功能损害患者不应使用。对于存在严重早发神经病变、尤其伴足弓异常的患者，可考虑遗传性周围神经病相关评估。
疫苗：治疗结束后，应根据免疫恢复情况进行必要的补种和再免疫；在条件允许时可检测疫苗抗体滴度。对于无法进行抗体滴度检测的中心，也可考虑在专业团队指导下直接进行再免疫。接种的具体种类和时机应由感染科/免疫科结合个体免疫状态指导；必要时可检测疫苗抗体滴度及其他免疫功能指标。COVID-19相关接种和感染管理应参照CDC、NCCN感染指南及ASH儿科ALL相关指导。
三、儿童急性淋巴细胞白血病的分子检测
免疫表型检测
检测内容：检测淋巴母细胞的谱系和分化相关标志物，建立白血病克隆的基线免疫表型；可重点结合B-ALL、T-ALL及早期T细胞前体ALL的相关表达特征进行判断。
临床意义：用于确认淋巴系来源、辅助B-ALL与T-ALL分型，并为后续流式MRD监测建立基线。部分免疫表型还可提示特定遗传亚型，例如CD10表达减弱/阴性可见于 KMT2A、ZNF384 或 MEF2D 重排相关疾病；NG2阳性与KMT2A重排相关。上述表现仅用于提示，不能替代遗传学检测。
染色体核型与FISH检测
检测内容：检测染色体数目和结构异常，以及B-ALL中常见的复发性遗传异常；可根据临床需要选择BCR::ABL1、KMT2A、ETV6::RUNX1、RUNX1 相关异常、ABL1、ABL2、PDGFRB、CRLF2 和 JAK2 等检测探针。
临床意义：辅助明确ALL遗传亚型、识别高危遗传特征并完善风险分层。对于核型不完整或存在非整倍体等情况，可通过FISH及其他分子方法补充识别异常。
融合基因和关键突变检测
检测内容：检测BCR::ABL1 融合及BCR::ABL1 样ALL相关融合和突变，包括CRLF2、FLT3、IL7R、SH2B3、JAK1、JAK3，以及通常需结合CRLF2 融合背景评估的JAK2异常；同时关注KMT2A、ETV6::RUNX1、TCF3::PBX1、DUX4、MEF2D、ZNF384、NUTM1 等相关分子亚型。
临床意义：用于明确分子分型、辅助风险分层，并为部分患者的靶向治疗评估提供依据。BCR::ABL1 阳性患者通常需要评估酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗；BCR::ABL1 样ALL患者可根据具体驱动异常考虑TKI，但检测结果需结合临床特征和治疗反应综合判断。
拷贝数和倍体检测
检测内容：评估染色体数目异常、低二倍体、高超二倍体、iAMP21及其他拷贝数改变。
临床意义：辅助识别具有特定预后意义的遗传风险亚型，并在核型不充分或结果不明确时补充遗传学信息。低二倍体，尤其是32–39条染色体的ALL，可能与胚系TP53变异相关，需要结合遗传咨询和胚系检测进行评估。
TPMT 和NUDT15 药物基因组学检测
检测内容：检测与硫嘌呤类药物代谢和毒性风险相关的遗传变异。
临床意义：有助于识别6-巯基嘌呤等药物相关的骨髓抑制和治疗毒性风险，为治疗期间的剂量管理提供参考。检测结果不能替代血常规、肝功能、药物毒性和治疗反应监测，具体用药调整应由临床团队结合治疗方案判断。
MRD分子检测
检测内容：利用诊断时建立的白血病克隆免疫表型，或克隆性免疫球蛋白/T细胞受体基因重排，对治疗后残留白血病细胞进行动态检测。骨髓通常优先采用第一抽或早期抽取标本；外周血可在适当情况下作为NGS监测的补充。
临床意义：用于评估诱导、巩固等阶段的治疗反应，辅助判断复发风险和后续治疗强度。流式MRD阴性时，在适当情况下可考虑使用NGS检测进一步确认；MRD阳性阈值可因检测方法和治疗方案而异，结果必须结合检测灵敏度、治疗阶段和具体方案解释。
白血病易感相关胚系检测
检测内容：结合个人及家族肿瘤史、体格表现、Down综合征、低二倍体ALL和肿瘤测序中具有潜在胚系意义的变异，评估TP53及其他白血病易感相关基因。
临床意义：用于识别潜在的遗传性白血病易感综合征，辅助制定患儿长期随访和治疗相关风险管理方案，并为家庭成员的遗传咨询和必要的级联评估提供依据。
分子分型与精准诊疗的进展及挑战[2]
儿童ALL的生存率已从20世纪60年代的10%上升至如今的95%，这主要归功于多药联合细胞毒性化疗的引入，随后整合了基于可测量残留病（MRD）监测和遗传改变存在的风险分层，以及针对选择性基因组改变（例如BCR::ABL1）或表面抗原（例如CD19和CD22）的定制疗法。
急性淋巴细胞白血病（ALL）的诊断通常采用形态学、免疫表型和分子检测相结合的分步流程。首先通过骨髓或外周血形态学检查确认白血病细胞，再利用多参数流式细胞术确定B系、T系或谱系不明确的类型。随后根据临床需求选择核型、FISH、RT-PCR、靶向DNA/RNA panel、全转录组测序、外显子组或全基因组测序，以识别常见及隐蔽的遗传异常和分子亚型。治疗过程中还需结合流式或分子学MRD监测评估疗效、复发风险，并指导治疗强化、免疫治疗和移植决策。
尽管治疗结局已显著改善，ALL仍面临一系列未解决的挑战。约一部分B-ALL患者最终发生复发，尤其是具有高危遗传改变、早期治疗反应不佳或MRD持续阳性的患者；成人及老年患者的治疗结局和耐受性也明显较差。此外，白血病克隆的遗传异质性、谱系可塑性和治疗压力下的克隆演化，可导致靶向治疗或免疫治疗耐药。与此同时，T-ALL及谱系不明确急性白血病的分子分类尚未完全整合到常规临床实践中，许多新发现的基因组和表观基因组异常也仍缺乏经过充分验证的风险分层和治疗依据。因此，如何将不断扩展的多组学信息转化为准确、可重复且能够改善患者结局的临床决策，仍是ALL研究和诊疗领域的核心挑战。
参考文献：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Version 1.2026.
2.Iacobucci I, Mullighan CG. A genomic and epigenomic lens into the biology of acute lymphoblastic leukaemia. Nature Reviews Cancer. Published online July 2, 2026. doi:10.1038/s41568-026-00951-x.
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
血液肿瘤液相基因芯片
TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。
数据表现
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
