Nature Genetics | 百万人群WES血脂关联研究，量化FH变异血脂表型与CAD风险
- boke
- 2026-06-26
- 1:55 下午
2026年5月，Koyama等人在Nature Genetics发表了迄今规模最大的血脂外显子组关联研究（ExWAS）。研究整合了Million Veteran Program（MVP，634,535人）、UK Biobank（431,178人）和All of Us Research Program（92,304人）三个队列，共计1,158,017名参与者，其中非欧洲裔约23.8万人（20.6%），涵盖非洲裔、西班牙/拉丁裔、东亚裔和南亚裔等人群。
研究对约300万个罕见编码变异（minor allele count ≥ 5, MAF < 1%）进行了外显子组范围的关联分析，表型覆盖总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和甘油三酯（TG）四项血脂指标。
共鉴定出800个外显子组显著关联，其中176个来自预测功能丧失变异（pLoF）、624个来自错义变异，分布于209个基因、184个位点。隐性模型额外鉴定出109个显著关联，涉及53个基因。显著关联在功能变异类别中高度富集：pLoF变异的OR为6.33（95% CI 5.02–7.91），错义变异的OR为2.27（95% CI 1.98–2.60），均以同义/非编码变异为参照。变异效应在不同人群间表现出高度一致性，为跨族群的变异效应外推提供了关键证据。此外，研究者鉴定出5个同时与血脂和CAD显著关联的基因，其中沉默RORC 被识别为降低LDL-C的潜在治疗靶点。
FH变异致病性的重新评估
FH是最常见的常染色体显性遗传性血脂异常，全球患病率约1/250，主要致病基因为LDLR、APOB 和PCSK9。尽管早期分子诊断和降脂治疗可显著降低CAD风险，FH在全球范围内的诊断率不足10%，致病性变异判读的不确定性是重要原因之一。当前ClinVar数据库存在系统性的族群偏倚：非欧洲裔人群的变异更可能被归类为VUS，部分原因在于缺乏足够的人群层面效应数据。同时，家系研究中被判定为P/LP的变异，在人群层面的外显率和表现度可能低于预期，提示部分既有分类需要重新审视。
致病变异的系统整理对 FH 的分子诊断至关重要。为充实这一资源，研究者利用其人群规模基因组数据集对已收录的变异进行了重新评估。将 ClinVar 数据库中 9,620 个 FH 相关变异与本研究中实际检测到的 1,520 个变异取交集后，在PCSK9、APOB和LDLR三个基因上共识别出 79 个致病/可能致病（P/LP）变异、721 个良性/可能良性（B/LB）变异和 483 个意义未明变异（VUS）。B/LB 变异的等位基因频率高于其他类别。超过半数的 P/LP 变异（46/79）与 LDL-C 升高显著相关（P < 4.3 × 10⁻⁵），效应量中位数为 β = 1.56/等位基因。
研究者鉴定出 7 个 B/LB/VUS 类别的变异，其效应量与已确认的 P/LP 变异相当（中位 β = 1.66），包括PCSK9上的2个错义变异（p.E40K和p.E197K）、APOB上的 1 个（p.K3524T）和LDLR上的 4 个（p.H327Y和p.R440G、p.L456P和p.A705P）。其中 LDLR p.H327Y 在南亚裔人群中频率较高（SAS; MAF < 0.215%, β = 1.75），但 ClinVar 中其致病性尚不确定；该变异对 LDL-C 的效应量超过了已确认 P/LP 变异的中位水平，支持其作为 FH 致病变异。另一个变异 LDLR p.L456P 在非洲裔人群中频率较高（AFR; MAF < 0.0165%, β = 1.66）。下图展示了每个变异的效应量估计值，其中三角形标记的是因人群效应量足够大而重分类为P/LP的变异。
血脂相关变异与CAD风险
为将血脂关联等位基因与临床结局联系起来，研究者对研究中鉴定出的 800 个血脂关联等位基因进行了与 CAD（现患/新发）的关联检验，采用 logistic 回归框架分析这些变异与 CAD 发生之间的关联。TC、LDL-C 和 TG 与 CAD 风险呈正相关，其中包括 LDLR 上已知 FH 致病变异与 LDL-C 的若干强关联信号（p.C197Y、p.C184Y、剪接位点变异）。另一方面，SCARB1 上的有害变异同时与较高的 HDL-C 水平和较高的 CAD 风险相关。多个已确认的血脂相关基因（PCSK9、APOB、NPC1L1、ANGPTL3/ANGPTL4、APOC3 和 LDLR）与较低的 LDL-C/TG 水平及较低的 CAD 风险名义显著相关（P < 0.05）。
总体而言，研究鉴定出 5 个与 CAD 显著关联的基因：RORC、CFAP65、GTF2E2、PLCB3 和 ZNF559-177。其中 RORC 尤为值得关注——既往研究显示，在小鼠模型中抑制 RORγ 可改善葡萄糖耐量等代谢表型；此外，体内外研究提示沉默 RORC 对动脉粥样硬化病变的发展具有保护作用，与本研究观察到的 RORC 功能丧失变异对 CAD 的保护效应一致。
表1 全身治疗
该研究是迄今为止最大规模的血脂罕见变异关联研究。巨大的样本量使得能够分析单个罕见变异体，而非将罕见变异体聚集成统计单元进行负担检验。该分析不仅推动了新的机制见解，还超越了当前临床分类模式，改善了孟德尔血脂异常基因型的临床解读。总体而言，本研究证明了基于人群的分析能够识别具有机制和临床意义的罕见编码等位基因。
该研究的东亚样本量较小，东亚裔（All of Us EAS + UKB EAS）约4,000人，计入MVP的Asian-like人群（约8,000人），亚洲裔总计约12,000人，占全队列约1.0%。对于东亚人群特异的罕见变异，提供独立效应估计的统计效力有限。这一局限有待未来更大规模的东亚裔队列研究予以补充。
参考文献：
1.Koyama S, Yu Z, Choi SH, et al. Exome-wide association study of blood lipids in 1,158,017 individuals from diverse populations. Nat Genet. 2026;58(6):1268-1279. doi: 10.1038/s41588-026-02613-y