Circulation | LDLR、APOB和PCSK9的罕见遗传变异与主动脉狭窄有关
- boke
- 2024-10-25
- 4:26 下午
背景
尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）在主动脉瓣狭窄（AS）中起着因果作用，但降脂治疗的随机对照试验未能预防严重的AS。该研究的目的是评估三个具有临床意义的LDL代谢基因（LDLR、APOB、PCSK9）中的蛋白质破坏性变异介导的LDL-C水平终身改变对AS和主动脉瓣峰值速度的影响。
方法
利用英国生物库（UKB）和All of Us的测序数据和电子健康记录以及UKB的磁共振成像数据。使用LOFTEE和AlphaMissense算法确定了预测的蛋白质突变体，并评估了它们与LDL-C和主动脉瓣峰值速度（UKB）以及诊断为AS和主动脉瓣置换术（UKB+All of Us）的关联。
结果
在UKB中纳入了421,049名参与者（5621名AS患者），在All of Us中纳入了195,519名参与者(1087名AS患者)。
LDLR中蛋白质破坏性变体的携带者具有更高的平均LDL-C（UKB:+42.6 mg/dl，P=4.4e-237）和更高的AS风险（Meta分析：odds ratio [OR]=3.52[95%CI 2.39-5.20]，P=2.3e-10）和主动脉瓣置换术（Meta分析: [OR]=3.78[95%CI 2.26-6.32]，P=4.0e-7）。
APOB或PCSK9中蛋白质破坏性变体的携带者具有较低的平均LDL-C（UKB:-32.3 mg/dl，P<5e-324）和较低的AS风险（Meta分析：[OR]=0.49[0.31-0.75]，P=0.001）和主动脉瓣置换术（Meta分析: [OR]=0.54[0.30-0.97]，P=0.04）。
在57,371名UKB成像亚研究参与者中，LDLR中蛋白质破坏变体携带者的主动脉瓣峰值速度较高（+12.2cm/s，P=0.6e-5），PCSK9中蛋白质破坏变异体携带者的主动脉瓣膜峰值速度较低（-6.9cm/s，=0.022）。
结论
罕见的遗传变异导致终身LDL-C水平升高或降低，分别与主动脉瓣狭窄（AS）风险的显著增加和降低有关。早期和持续的降脂治疗可能会减缓或预防AS的发展。
LDLR, APOB和PCSK9蛋白质破坏性变异与AS发病风险
临床意义
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早期和持续的降脂治疗可能会减缓或预防AS的发展。
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这些发现促使人们重新考虑将主动脉瓣狭窄作为降脂药物临床试验的终点，包括针对PCSK9具有长期疗效的疗法。
参考资料
1.Rämö J, Jurgens S J, Kany S, et al. Rare Genetic Variants in LDLR, APOB, and PCSK9 are Associated with Aortic Stenosis[J]. Circulation, 2024.