安全、有效降低脂蛋白(a) | 新型药物Zerlasiran冠状动脉粥样硬化患者最新队列数据发布
- boke
- 2024-05-07
- 4:27 下午
脂蛋白(a)[Lp(a)]升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，按照300mg/L作为切点，中国约有3亿人受到Lp(a)异常的威胁，但目前市场上尚无用于降低Lp(a)水平的药物。
目前，多种类型的新药正在积极研发中，包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、小分子化合物。其中，ASO药物Pelacarsen以及siRNA药物Olpasiran 已经进入3期临床试验，siRNA药物Zerlasiran（原SLN360）与Lepodisiran也进入2期临床。
脂蛋白(a)的浓度在很大程度上是遗传决定的，肝脏合成的限速步骤由载脂蛋白(a)编码基因LPA的表达控制，siRNA药物正是通过降解LPA基因的mRNA来抑制载脂蛋白(a)的合成，进而降低Lp(a)水平。
ASO与siRNA药物降低Lp(a)的机制[1]
2022年，JAMA报道了对Zerlasiran的首次人体试验，在健康自愿者Lp(a)＞150nmol/L的I期临床实验中，通过单次给药剂量递增研究评估其安全性与有效性；其中，300mg和600mg组的最大中位降幅为96%和98% [2]。
尽管该试验方案规定了150天的随访，但试验进行中，安全评审委员会（SRC）建议对接受了两个最高剂量（300mg和600mg）参与者进行1年的随访。
单次给药剂量递增研究的高剂量与安慰剂组的随访时间延长至365天[3]
随后，根据方案预先指定，该I期试验招募了更多已确诊ASCVD的患者队列，接受两次Zerlasiran 或安慰剂的给药。
安全性
最常见的不良反应为头痛，9名患者（33%）出现，以及COVID-19感染，9名患者（33%）出现，但没有导致退出试验。24小时时C-反应蛋白水平升高，但在第7天及以后恢复到正常范围。注射部位不良事件较为普遍，但均为轻度到中度，多剂量组中有29名患者（81%）报告了与注射相关的任何不良反应。未发生严重的不良事件或药物诱导的肝损伤。
不良事件统计[3]
有效性
在单剂量300 mg或600 mg组的365天随访中， Zerlasiran的降Lp(a)效果如下图所示，之前报道的基线至150天的结果供参考。安慰剂组的最大中位降幅为10%，300 mg剂量组降幅为96%，600 mg剂量组降幅为98%。对于300 mg和600 mg剂量组，在150天后水平逐渐增加，但在210天后仍比基线低50%和45%，在365天后分别比基线低30%和29%。
多剂量组包括36名ASCVD患者，分为3个队列，每个队列有12名患者，其中3名患者接受安慰剂，9名患者接受Zerlasiran。每个多剂量组的患者接受两次剂量，分别是4周间隔的200mg，或者8周间隔的300mg或450mg。
多剂量组的Lp(a)浓度的最大中位数变化如下：
安慰剂组为升高7%，30天时达到最低点；
200 mg剂量组为降低97%，60天时达到最低点；
300 mg剂量组为降低98%，90天时达到最低点；
450 mg剂量组为降低99%，90天时达到最低点。
201天时降幅减弱，安慰剂组的中位数变化为0%，200mg剂量组为-60%，300mg剂量组为-90%，450mg剂量组为-89%。
前段时间，Zerlasiran的 2期临床试验（ALPACAR-360）已公布部分结果，该试验招募了178名Lp (a)升高的动脉粥样硬化心血管事件高危患者，接受每16或24周300mg，或每24周450mg的Zerlasiran皮下注射治疗。结果显示，在36周时，两种剂量的Zerlasiran均将中位Lp (a)水平降低了90%或以上。在此治疗期间，未发现新的安全问题。期待更大规模的临床试验对Zerlasiran的安全性和有效性进行更充分的评估。
参考资料：
1. Brandts J, Ray K K. Novel and future lipid-modulating therapies for the prevention of cardiovascular disease[J]. Nature Reviews Cardiology, 2023, 20(9): 600-616.
2. Nissen S E, Wolski K, Balog C, et al. Single ascending dose study of a short interfering RNA targeting lipoprotein (a) production in individuals with elevated plasma lipoprotein (a) levels[J]. Jama, 2022, 327(17): 1679-1687.
3. Nissen S E, Wolski K, Watts G F, et al. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein (a): A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2024.