JAMA Cardiology | WES助力自发性冠状动脉罕见遗传变异发掘
- boke
- 2022-12-22
- 8:01 上午
自发性冠状动脉夹层（SCAD）是一种引起非动脉粥样硬化的心肌梗死的原因，通常发生在年轻女性。目前大约有5%的SCAD患者患有与结缔组织病（CTDs）血管炎相关基因的某个单基因病因，包括血管型Ehlers-Danlos综合征（COL3A1致病突变）、马凡综合征（FBN1）、Loeys-Dietz综合征（LDS）（TGFB2, TGFB3, TGFBR1, TGFBR2, SMAD2, SMAD3）和纤维胶原蛋白（COL3A1, COL5A1）。纤维肌发育不良(FMD)是最常见的潜在动脉疾病，在25%-86%的SCAD患者中被发现。这些遗传影响尚未在SCAD的高危表型中被定义，对高危个体的识别将有助于指导SCAD临床上的遗传评估。
已经有研究通过SCAD的全外显子组测序(WES)发现了单基因动脉疾病的基因变异，并初步筛选出了TLN1、TSR1、PTGIR和PKD1基因。与SCAD相关的常见变异包括几个高效遗传位点，优势比(ORs)约为1.5 ~ 2.0。通过对全基因组关联研究(GWAS)与数百个人类动脉样本的基因型-组织表达普(GTEx)转录组数据联合分析，并且通过表达数量性状（eQTL）分析结果显示，在前3个GWAS识别的位点中各有1个基因存在强证据支撑：ADAMTSL4, PHACTR1和LRP1[1]。
图1 SCAD全基因组关联分析(GWAS)和PRSSCAD开发设计[1]
2022年9月19日Santhi K. Ganesh团队在《JAMA Cardiology》上发表了题目为“Burden of Rare Genetic Variants in Spontaneous Coronary Artery Dissection With High-risk Features”的研究，确定和量化在具有高危临床特征的SCAD个体中罕见遗传突变负荷。WES用于病例-对照组关联分析和高危SCAD个体间的个体变异注释。通过对CTDs血管炎和/或SCAD测序确定的基因进行模拟分析，并且根据GWAS和eQTL确定的基因，对遗传变异的致病性进行注释。并通过比较SCAD个体的总体变异情况与健康对照或基因组聚合数据库（gnomAD）信息得到无偏好性GWAS WES数据[2]。
该研究共包含336名参与者(其中平均年龄53岁，301名女性参与者)。与gnomAD相比，17.0%的SCAD高危个体（16/94）在CTDs血管炎相关基因的变异被富集（OR：2.6；95%置信区间：1.6-4.2；P = 7.8×10−4），COL3A1 (OR：13.4；95%置信区间：4.9-36.2；P = 2.8×10−4）和Loeys-Dietz综合征基因（OR：7.9；95%置信区间：2.9-21.2；P = 2.0×10−3）存在显著信号。在6.4%的SCAD高危个体（6/94）中观察到GWAS优先候选基因变异也被富集（OR：3.6；95%置信区间：1.6-8.2；P = 7.4×10−3)。4个个体在COL3A1, TGFBR2和ADAMTSL4基因上被注释为可能致病或致病性的变异。
图2 工作流程[2]
该研究通过WES数据，发现了已知罕见变异和与SCAD高危表型相关的新基因。研究结果发现了潜在的CTDs血管炎的基因、与血管型LDS相关的基因，并新发现了GWAS优先候选基因ADAMTSL4和LRP1的罕见变异。尽管CTDs血管炎基因的单基因变异曾被认为影响SCAD队列中约5%的个体，但该研究报告认为存在更高的频率(约17%)。这些发现为SCAD的遗传基础提供了新的生物学见解，并支持对高危SCAD患者进行临床基因检测。
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