NCCN 2026. V2.0 | 小细胞肺癌的精准诊断与治疗
- boke
- 2026-07-07
- 9:34 上午
小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）是一种高度侵袭性的肺神经内分泌肿瘤，约占所有肺癌的15%。SCLC与吸烟密切相关，特征为生长速度快、早期广泛转移、对初始化疗敏感但极易复发耐药[1]。根据分期体系，SCLC分为局限期（Limited Stage, LS-SCLC）和广泛期（Extensive Stage, ES-SCLC），约66%的患者在初诊时即为广泛期。近年来，免疫治疗的引入显著改善了广泛期SCLC的生存预后，双特异性T细胞衔接器（如靶向DLL3×CD3的 Tarlatamab）等新型药物的出现为复发/难治性SCLC带来了新的治疗选择。
风险因素：
• 吸烟是最主要风险因素；
• 其他：氡暴露、石棉、砷等。
一、小细胞肺癌的诊断
SCLC的诊断基于组织病理学和免疫组化，结合影像学分期完成。诊断需明确单纯SCLC或复合性SCLC（combined SCLC/NSCLC）、疾病分期、体能状态和基线器官功能。
病理诊断
（1）组织活检：通过支气管镜活检、经胸穿刺活检或转移灶活检获取组织。SCLC细胞学特征为小圆形或梭形细胞，胞质稀少、核染色质细腻呈”椒盐样”、核仁不明显、核分裂象丰富。部分病例可伴有非小细胞肺癌成分，称为复合性小细胞肺癌，无论NSCLC成分占比多少，只要共存即可诊断，需在病理报告中明确标注。
（2）免疫组化：典型免疫表型为TTF-1+（约85%-90%）、CD56+、Synaptophysin（突触素）+、Chromogranin A（嗜铬粒蛋白A）±、INSM1+。Ki-67增殖指数通常>50%（可高达100%），有助于与低级别神经内分泌肿瘤（典型类癌/不典型类癌）鉴别。仅<5%的SCLC对所有神经内分泌标志物均为阴性，此时可加做POU2F3免疫组化辅助诊断。P40、CK5/6通常阴性，用于排除鳞状细胞癌。
影像学检查
增强CT（胸/腹/盆）是SCLC初始分期的基本影像工具。FDG-PET/CT推荐用于局限期SCLC的精确分期，尤其当考虑根治性放化疗或手术时。脑MRI（增强）为脑转移筛查的首选方法，其敏感性显著优于CT；如无条件，可使用增强CT替代。
实验室检查
评估血常规、电解质（注意低钠血症，SCLC常见副肿瘤表现）、肝功能、肾功能、LDH等。外周血涂片检出有核红细胞提示骨髓浸润可能，仅当结果将改变临床管理时才考虑骨髓活检。
分期
SCLC分期采用两套体系并用：（1）VALSG分期：局限期（病变局限于一侧胸腔，可被一个可耐受的放疗野完全涵盖）vs 广泛期（超出局限期范围）。（2）AJCC TNM分期（第8版）：NCCN推荐所有SCLC患者同时采用TNM分期系统进行精确评估。
二、小细胞肺癌的治疗
（一）局限期小细胞肺癌
局限期 SCLC 治疗以根治为目标，核心策略为同步放化疗（顺铂/依托泊苷）序贯度伐利尤单抗巩固治疗。
局限期SCLC的初始治疗[2]：
预防性脑照射（PCI）：初始治疗后达到完全缓解或部分缓解的患者，推荐行PCI，可降低脑转移发生率。不适合或拒绝PCI者，可选择脑MRI定期监测。
手术治疗：仅适用于I-IIA期（T1-2, N0, M0）极早期SCLC患者，推荐肺叶切除+纵隔淋巴结清扫术，术后行辅助化疗±纵隔放疗。
（二）广泛期小细胞肺癌
广泛期SCLC以全身治疗为主，免疫治疗联合化疗为标准一线方案。
广泛期SCLC的初始治疗[2]：
NCCN 2026 V2.2026新增：化疗联合阿替利珠单抗诱导后，可选择卢比克替定联合阿替利珠单抗维持治疗，适用于诱导治疗后达疾病稳定、ECOG PS 0-1且无脑转移病史的患者。
胸部巩固放疗：一线治疗后完全或部分缓解且无进展的患者，可考虑胸部巩固放疗。
脑转移管理：有症状者优先脑放疗后再行全身治疗；无症状者可先行全身治疗、密切影像监测。PCI 可降低广泛期 SCLC 脑转移发生率，但未显示 OS 获益，定期增强脑 MRI 监测是合理替代方案。
（三）复发/难治性小细胞肺癌
尽管SCLC对初始治疗非常敏感，但大多数的SCLC患者在初始治疗后出现复发及耐药；这些患者在接受进一步的化疗后中位OS只有4-5个月。虽然治疗的有效率很大程度上取决于初始治疗结束至复发的时间间隔，但多数患者二线治疗也能显著缓解症状[2]。
小细胞肺癌的二线治疗[2]：
注：
1.复发SCLC骨转移的治疗推荐参考广泛期SCLC伴骨转移部分。
2. *.不适用于一线应用免疫靶向药物治疗的患者，对于使用阿替利珠单抗或度伐利尤单抗维持治疗>6个月后复发的患者，建议再次使用卡铂+依托泊苷或顺铂+依托泊苷。
三、小细胞肺癌的分子检测
SCLC 的分子诊断以免疫组化为核心，涵盖神经内分泌标志物联合判读、鉴别诊断标志物及特定情况下的分子谱分析。
免疫组化
检测内容：广谱细胞角蛋白（AE1/AE3或CAM5.2）、CD56（NCAM）、突触素（Synaptophysin）、嗜铬粒蛋白A（CgA）、INSM1、TTF-1、Ki-67
临床意义：NCCN 指南强调，SCLC 确诊依赖神经内分泌形态学与免疫组化标志物联合判读。约 95% 的 SCLC 至少表达一项神经内分泌分化标志物（CD56、突触素、CgA、INSM1），但不可单独依赖某一标志物区分 SCLC 与 NSCLC。TTF-1 阳性支持肺来源（85%–90%）。Ki-67 增殖指数通常为 50%–100%，是区分 SCLC 与典型/不典型类癌的关键指标，尤其在小活检标本细胞被挤压变形、核分裂象难以计数时价值突出。仅不到 5% 的 SCLC 对所有神经内分泌标志物均为阴性，此时可加做 POU2F3 免疫组化辅助诊断。
鉴别诊断免疫组化
检测内容：Napsin A、P40 或 P63
临床意义：NCCN 指南推荐 Napsin A 用于排除腺癌，P40 或 P63 用于排除鳞状细胞癌。需注意 P40 和 P63 在 SCLC 中可出现局灶阳性，不能仅凭单项阳性诊断鳞癌。对于复合性 SCLC（combined SCLC/NSCLC），需同时评估神经内分泌和 NSCLC 两类标志物。
选择性分子谱分析
检测内容：NGS 全面分子谱（包括 TP53、RB1、NOTCH 家族、MYC 家族等）
临床意义：NCCN 指南明确 SCLC 常规不推荐分子检测，仅以下情况可考虑通过血液或组织进行综合分子谱分析：（1）不吸烟、轻度吸烟或有远期吸烟史的广泛期/复发 SCLC 患者；（2）诊断存疑或治疗决策困难时；（3）复发时如既往未行分子检测。此外，对于混有 NSCLC 成分的复合型 SCLC，推荐不吸烟的广泛期患者进行分子检测，以协助明确诊断和评估潜在靶向治疗。临床实践中，EGFR 突变 NSCLC 经 TKI 治疗后进展时，也需评估 SCLC 转化作为耐药机制。
CSCO 2026 版进一步补充：高肿瘤突变负荷（TMB）患者从免疫联合治疗中获益更显著，组织不足时可经 ctDNA 估测 TMB；MGMT 启动子甲基化阳性患者使用替莫唑胺可能获益更明显，NMPA 已批准相应检测试剂盒；SLFN11 蛋白表达与 DNA 损伤类化疗药及 PARP 抑制剂敏感性相关，有望成为疗效预测标志物。SCLC 分子分型研究揭示不同亚型对不同作用机制药物的敏感性存在差异——高神经内分泌亚型对 ATR/TOP1 抑制剂和依托泊苷联合顺铂更敏感，受体酪氨酸激酶信号活跃的亚型对安罗替尼更敏感，MYC 高表达且合并 AURKA 扩增的亚型对极光激酶抑制剂更敏感，但目前均尚未进入常规临床应用。
DLL3检测
检测内容：DLL3免疫组化
临床意义：NCCN 指南将靶向 DLL3×CD3 的双特异性 T 细胞衔接器塔拉妥单抗（Tarlatamab-dlle）列为复发/难治性 SCLC 的首选推荐。DLL3 在大多数 SCLC 细胞表面异常高表达（85%–94%），目前不强制要求检测 DLL3，其表达水平对疗效预测的临床价值仍在探索中。
CSCO 2026 版进一步补充：（1）DLL3 在 85%–97% 的 SCLC 肿瘤细胞膜特异性过表达，其表达稳定性及可通过液体活检监测的特性使其成为兼具诊断和治疗价值的靶点。（2）SEZ6 是神经内分泌肿瘤的新兴治疗靶点，靶向 SEZ6 的抗体偶联药物 ABBV-706 在 Ⅰ 期研究中显示出有希望的抗肿瘤活性。（3）B7-H3（CD276）在约 65% 的 SCLC 样本中呈阳性表达，在四种主要分子亚型中表达一致、异质性较低，具有更广泛的潜在治疗人群基础，目前已有多款靶向 B7-H3 的 ADC 药物进入 Ⅲ 期研究。
其他检测
液体活检与多组学标志物：NCCN 指南未将液体活检纳入 SCLC 常规推荐。CSCO 2026 版指出，CTCs 在 SCLC 人群中检出率达 67%–86%，可实时、无创地辅助临床分期、监测复发转移及评估预后。外周血蛋白组学方面，由 15 个血清蛋白组成的特征评分可有效预测免疫联合化疗获益人群；最新研究还整合外周血蛋白组学与临床特征建立了多模态预测模型，可精准识别免疫治疗获益人群。空间多组学研究通过解析 SCLC 肿瘤微环境的细胞互作规律，鉴定出由抗肿瘤巨噬细胞、CD8⁺T 细胞及自然杀伤 T 细胞组成的免疫微环境特征，可预测免疫疗效及预后。
小细胞肺癌的关键基因异常[3]
数十年来，人们已经发现p53和RB1的缺失在小细胞肺癌中频繁发生。其他早期研究描述了MYC家族基因（MYC、MYCL 和MYCN）在一部分小细胞肺癌肿瘤中的扩增。这些观察结果已在更大规模的原发肿瘤以及患者来源和CTC来源的异种移植模型队列的DNA和RNA测序分析中得到验证。这些研究还发现了其他复发性改变（表1）。其中，已在小鼠模型或细胞培养实验中经过功能验证的少数改变包括RB家族成员p107和p130、肿瘤抑制因子PTEN、NOTCH受体以及染色质调节因子CREBBP41 的功能缺失事件。除MYC家族基因的复发性扩增外，FGFR1 和GNAS 的扩增也时有发生。KMT2D 在8%的小细胞肺癌肿瘤中发生突变失活。重要的是，原发肿瘤和患者来源的异种移植模型通常对应小细胞肺癌发展的早期阶段，这可能在鉴定遗传驱动因素方面引入偏倚。
然而，迄今为止，对更晚期癌症的遗传分析尚未发现新的驱动因素，WNT信号在化疗耐药小细胞肺癌中可能的作用除外。基因组分析尚未发现明确的基于突变定义的小细胞肺癌亚型，但这一阴性结果可能是由于已分析的肿瘤样本数量较少。
多组学研究揭示小细胞肺癌复杂的瘤内异质性并发现潜在治疗靶点[4]
根据特定转录因子， ASCL1（A）、NEUROD1（N）、POU2F3（P）和 YAP1（Y）的表达以及炎症基因特征，SCLC被分子分型为SCLC-A、N、P、Y和I。在这些亚型中均检测到肿瘤内异质性（ITH）增加和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。尽管已采用免疫治疗，但各期SCLC患者的5年生存率仍低于7%。因此，可以进行多组学研究以鉴定癌基因中的高频功能获得性改变和分子亚型，从而优化治疗。
2025 年，Wang 等的一项研究通过对314例SCLC患者样本进行多组学分析，包括单细胞RNA测序(scRNA-seq)、全外显子测序(WES)等，系统性地描绘了SCLC的分子特征，并发现了FAK剪接变体这一潜在治疗靶点。
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
肿瘤液相基因芯片
伯科设计的TargetCap® OncoGene Plus Research Panel基于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于肿瘤基因检测的FoundationOne CDxTM与MSK-IMPACTTM，其覆盖702个肿瘤相关基因编码区和34个基因的非编码区（融合基因），含有6个MSI和53个化药相关位点，探针覆盖2.32Mb区间。这些区域涵盖更多基因，检测范围更泛，涉及肿瘤高频突变、肿瘤易感、药物靶向、药物耐受等多种类型基因。
性能表现
竞品评测
采用gDNA/cfDNA/FFPE/泛肿瘤800gDNA标准品文库，分别使用伯科商品化肿瘤大Panel-OncoGene Plus Research Panel与竞品肿瘤大Panel进行性能比较(二者大小相近),在捕获特异性上(On-Target)和覆盖均一性(0.2XMean)上，伯科均优于竞品。
对于gDNA标准品，竞品测序35.9Gb，伯科测序19.6Gb，虽然伯科测序数据少，深度低，但二者的突变频率检出无明显差异，伯科对EGFR的19号外显子缺失变异的检出优于竞品。
不同样本类型表现
对不同质量的gDNA样本 (WBC/FFPE, ＞150例)，TargetCap® OncoGene Plus Research Panel表现稳定。
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
参考文献：
1.National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Small Cell Lung Cancer. Version 2.2026.
2.中国临床肿瘤学会(CSCO)小细胞肺癌诊疗指南2026[M]. 北京：人民卫生出版社，2026.
3.Rudin CM, et al. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):3.
4. Wang Z, et al. Characterization of the extrinsic and intrinsic signatures and therapeutic vulnerability of small cell lung cancers. Signal Transduct Target Ther. 2025;10:290.