NCCN | 成人与儿童霍奇金淋巴瘤的精准诊断与治疗
- boke
- 2026-07-03
- 10:36 上午
霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL）是一类起源于B细胞的淋巴系统恶性肿瘤，整体发病率相对较低，但属于治愈率较高的恶性肿瘤之一。其发病年龄呈双峰分布：第一峰多见于15–30岁人群，第二峰多见于55岁及以上成人。随着现代化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的发展，HL的治疗目标已从单纯追求缓解逐渐转向“提高治愈率、减少复发、降低长期毒性”的综合管理。
在儿童人群中，HL的发病呈现年龄相关特征：青少年（15～19岁）是HL最高发的年龄段，HL是该年龄段最常见的恶性肿瘤；5～14岁儿童发病率相对较低。治疗的长期毒性（包括第二肿瘤、心脏毒性、肺毒性、内分泌功能障碍及生育力影响）是儿童HL管理中需重点关注的议题，也是儿童HL指南与成人指南的核心差异所在[1,2]。
WHO分类将HL分为经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL；ICC中称为NLPBL）。CHL约占绝大多数HL病例，可分为结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型和富于淋巴细胞型。
一、霍奇金淋巴瘤的诊断
确诊霍奇金淋巴瘤的金标准是淋巴结活检，并通过免疫组化确认。HL的诊断以足量组织病理学为基础，结合免疫表型、EBV相关检测、实验室检查、FDG-PET/CT影像分期和风险分层完成。诊断流程不仅要确认“是否为HL”，还要明确CHL或NLPHL/NLPBL类型、疾病分期、不良风险因素、治疗适应性和基线器官功能。
病理诊断
（1）组织活检：HL的确诊依赖于充分的组织病理学检查，推荐进行切除性（excisional）或切开性（incisional）淋巴结活检。NCCN 2025. V2.0儿童指南额外强调：对NLPHL而言，充分组织对评估变异组织学模式的存在尤为必要（特别是D-F型），需排除THRLBCL、外周T细胞淋巴瘤或其他NHL。儿童NLPHL可能在同一或不同部位伴有并发性DLBCL，切除标本应充分取材。
（2）免疫组化：免疫组化评估是HL诊断的核心环节。典型免疫表型如下：
CHL：HRS细胞表达PAX5+（通常弱于背景B淋巴细胞）、CD30+（几乎所有病例）、CD15+（约70%病例），通常不表达CD45和CD3。约20%～40%的病例中CD20可呈异质性弱表达，通常仅在部分HRS细胞亚群中检出。
NLPHL：LP细胞表达CD20+、CD45+、PAX5+、OCT2+（强）、CD79a+、BCL6+、EMA+，不表达或弱表达CD30、CD15、CD3、MUM1。免疫微环境的特征（小B细胞、T滤泡辅助细胞和滤泡树突状细胞的识别）也有助于诊断。
EBV相关检测：EBER原位杂交（EBER-ISH）是评估EBV状态的标准方法。CHL中EBV阳性率因亚型而异，混合细胞型CHL中EBV阳性比例较高。
实验室检查
血常规及分类：评估贫血、白细胞增多、淋巴细胞减少、血小板异常等，同时为分期、预后和治疗安全性提供基线。
炎症及生化指标：ESR是早期风险分层的重要指标；还应检测综合代谢面板、LDH、肝功能、肾功能、白蛋白等。
骨髓评估：FDG-PET/CT阴性或仅表现为均匀骨髓摄取时通常不需常规骨髓活检；若PET阴性但存在除贫血外原因不明的血细胞减少，可考虑骨髓活检。
与成人HL相比，儿童HL的实验室检查更加注重以下方面：对无法配合肺功能检测幼儿的替代评估标准；年龄<5岁患儿的免疫功能筛查；艾滋病和肝炎检测的个性化推荐（根据危险因素）；以及更强调基线心脏功能评估（蒽环类药物心脏毒性的儿童长期风险管理）[2]。
影像学检查
FDG-PET/CT：是HL初始分期和治疗反应评估的核心影像工具，推荐在治疗开始前1个月内完成。常规扫描范围为颅底至大腿中部，特殊病例可从头顶至足部。儿童HL中推荐使用Deauville 5分法（5-PS）进行视觉评估，而非依赖标准化摄取值（SUV）[2]。
增强诊断CT：在选择性病例中可进行颈、胸、腹、盆增强CT；若PET/CT中的CT部分未增强，增强CT可补充解剖细节和放疗计划信息。至少应覆盖FDG-PET异常部位。
胸片：大型纵隔肿块患者鼓励进行胸片，以便评估纵隔肿块比例；若未拍胸片，也可用CT评估bulky病灶。
分期与危险分层
NCCN 2025. V2.0儿童指南沿用Cotswolds改良的Ann Arbor分期系统。该系统将疾病分为I～IV期，并根据有无B症状、大肿块（X）等附加变量进行亚分期。
B症状定义为：(1) 不明原因的反复发热>38°C（近1月内）；(2) 盗汗（浸透性，近1月内）；(3) 体重下降>10%基线体重（6个月内）。需要指出的是，Ann Arbor分期系统亟待修订，因其未能完全反映当前儿童HL分期实践。
与成人HL不同，儿童HL目前尚无统一的风险分层系统。不同协作组采用不同的危险因素定义，来自EuroNet-PHL和儿童肿瘤学组（COG）的临床试验分别基于不同因素（B症状、ESR、纵隔大肿块、结外病变、受累淋巴结区域数等）进行风险分组。儿童HL的风险分层与成人不同——成人多用GHSG标准或EORTC标准，且有IPS预后评分系统（基于白蛋白、血红蛋白、性别、年龄、白细胞计数、淋巴细胞计数和IV期状态），而儿童HL目前缺乏类似的标准化评分系统[1,2]。
二、霍奇金淋巴瘤的治疗
HL的治疗以分期和PET反应为导向。不同于实体瘤，HL通常不以手术切除作为根治治疗；NCCN指南2026.V1.0按年龄、分期、风险分层、病理类型、特殊人群划分治疗方案，同时联合化疗、免疫、放疗（ISRT 受累部位放疗为主流），并结合 PET 疗效动态调整方案。
（一）经典霍奇金淋巴瘤（CHL）
18~60 岁常规人群
＞60岁或无法耐受强化治疗人群
复发 / 难治性 CHL
（二）结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）
NCCN成员机构用于NLPHL的最常见化疗方案如下所列：
复发难治时：
儿童HL的治疗原则为根据临床分期和危险分层采取风险适应性治疗策略，目标是最大限度地提高治愈率同时减少远期毒性。目前各大协作组的策略核心均为化疗后根据FDG-PET评估的早期反应决定是否加用放疗（response-adapted radiotherapy）。儿童HL的化疗方案与成人存在显著差异——儿童方案普遍强调减少烷化剂和蒽环类药物的累积暴露量，尽可能避免使用含博来霉素方案中的博来霉素剂量，以及更多采用不含甲基苄肼的方案（OEPA替代OPPA）以减少性腺毒性。
早期CHL（I～II期）
晚期CHL（III～IV期）
SWOG S1826试验确立了免疫治疗在儿童晚期CHL中的地位。Nivolumab-AVD对比Bv-AVD用于≥12岁III～IV期HL，2年EFS分别为91%和81%（P=0.02）。目前指南将Nivolumab-AVD×6周期列为晚期CHL首选方案（适用于≥12岁患者），其他推荐方案包括Bv-AVE-PC、OEPA-COPDAC（EuroNet-PHL-C1 TG-3）、AEPA-CAPDAC（HLHR13）。
复发/难治性CHL
NLPHL的治疗
儿童NLPHL的治疗策略因惰性生物学行为而显著不同于CHL。IA期完全切除且FDG-PET/CT确认者首选观察随访。无法切除的非大肿块IA/IIA期者，推荐AVPC×3周期或CVbP±利妥昔单抗。大肿块或晚期NLPHL在儿童中罕见，通常参照CHL方案治疗。
三、NCCN指南推荐的分子检测
EBER原位杂交（EBER-ISH）
检测内容：石蜡包埋组织中EBV编码小RNA的原位杂交检测
临床意义：明确CHL的EBV感染状态；EBV阳性病例需进一步行EBV血清学检测及免疫功能评估（排查原发性或获得性免疫缺陷）；NLPHL中EBER阳性极为罕见，若检出应警惕误诊。
基础免疫组化检测
检测内容：PAX5、CD30、CD15、CD45、CD3、CD20
临床意义：CHL确诊：HRS细胞CD30+（几乎所有病例）、CD15+（约70%）、PAX5+（强度弱于背景B细胞）、CD45-、CD3-；CD20可异质性弱表达于20%～40%病例。
扩展免疫组化检测
检测内容：CD79a、ALK、MUM1、OCT2、BOB1
临床意义：形态学或免疫表型不典型时用于排除鉴别诊断（原发纵隔大B细胞淋巴瘤、ALK+间变性大细胞淋巴瘤等）。
NLPHL免疫组化检测
检测内容：CD20、CD45、PAX5、OCT2、CD79a、BCL6、EMA、CD30、CD15、CD3
临床意义：NLPHL确诊：LP细胞CD20+、CD45+、OCT2+（强）、CD30-、CD15-；联合免疫微环境特征（小B细胞、T滤泡辅助细胞、滤泡树突状细胞网络）辅助诊断。
霍奇金淋巴瘤发病机制的遗传学基础：从单基因到突变全景[3]
霍奇金淋巴瘤遗传学变异的首次研究开始于20世纪90年代初。当时发现了常涉及14号染色体的异常中期分裂相，但HRS细胞的稀缺性阻碍了这些研究，且它们不适合用于鉴定所涉及的基因。
对癌症全外显子组进行测序的方法的发展开启了癌症遗传学研究的新纪元。首个对10例霍奇金淋巴瘤患者流式分选HRS细胞进行的WES研究发表于2015年。该研究的一个主要发现是 B2M 基因频繁的失活且大多为双等位基因突变，这是大多数霍奇金淋巴瘤病例MHC I类表达缺失的重要原因。在一项对34例霍奇金淋巴瘤病例进行的WES研究中，研究者使用了显微切割的HRS细胞池。他们发现了STAT6 基因频繁的点突变，具有功能获得性效应。另一发现是 ITPKB 频繁的失活突变，该基因编码的ITPKB蛋白抑制PI3K/AKT信号传导。该突变是首个例子，表明HRS细胞中PI3K/AKT通路的组成性活性也可通过该通路调控因子的突变介导。另一项对23例经典型霍奇金淋巴瘤流式细胞术分离的HRS细胞进行的WES研究揭示了17%的病例中 HLA-B 的破坏性突变，这是损害HRS细胞MHC I类表达的另一种方式。
2024，Nature ctDNA分子分型与预后和治疗[4]
由于循环肿瘤DNA水平相对较高，液体活检在CHL的分子分析方面显示出前景。该研究表明，在大多数病例中，血浆所反映的突变情况超过了整体肿瘤中的表现，这使得CHL特别适于进行无创分析。利用CHL肿瘤的单细胞转录谱，研究证实霍奇金细胞和Reed-Sternberg细胞的ctDNA脱落受 DNASE1L3 调控，其肿瘤微环境来源的表达增高驱动了高浓度ctDNA的产生。基于这一发现，研究者对366例患者进行了全面分析，揭示出两种不同的CHL基因组亚型，它们具有特征性的临床及预后相关性，以及独特的转录和免疫学特征。此外，该研究还发现了一类新型的截短型 IL4R 突变，这类突变依赖于IL-13信号传导，并可通过IL-4Rα阻断抗体进行靶向治疗。最后，利用PhasED-seq技术，该研究证实了治疗前和治疗中ctDNA水平在纵向细化CHL风险预测以及检测影像学隐匿的微小残留病灶方面的临床价值。这些结果支持无创策略可用于CHL的基因分型和动态监测，以及识别具有诊断、预后和治疗潜力的分子上截然不同的亚型。
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
血液肿瘤液相基因芯片
TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。
数据表现
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
参考文献：
1.National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hodgkin Lymphoma. Version 1.2026.
2.National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Pediatric Hodgkin Lymphoma. Version 2.2025.
3.Küppers R. Advances in Hodgkin lymphoma research. Trends in Molecular Medicine. 2025;31(4):326-343.
4.Alig SK, Esfahani MS, Garofalo A, Li MY, Rossi C, Flerlage T, et al. Distinct Hodgkin lymphoma subtypes defined by noninvasive genomic profiling. Nature. 2024;625(7996):778-787.