NEJM | lncRNA缺失可能与神经发育障碍有关
- boke
- 2024-11-11
- 5:46 下午
神经发育障碍是一种复杂的疾病，通常在幼儿期表现出来。患者通常表现出多种临床特征，例如颅面异常以及认知、行为或运动技能的缺陷。目前对这些疾病及其病因的了解仍然不够全面。
近期，新英格兰医学期刊上 Ganesh 等人的研究报告值得关注[1]。他们描述了一种严重的神经发育障碍，影响了三名儿童，其特征包括发育迟缓、面部畸形和脑髓鞘发育不良：致病基因为CHASERR，该基因编码一种长链非编码 RNA（lncRNA），患者携带了该基因杂合性de novo缺失突变。CHASERR基因位于紧邻CHD2基因的上游，并处于DNA的同一条链上；在三名受影响的儿童中，CHD2基因表达过高。
lncRNA
lncRNA是指长度超过200个核苷酸，没有蛋白质编码功能的RNA转录本。大多数lncRNA在不同的细胞和组织类型中表达水平较低。许多lncRNA和信使RNA (mRNA)有类似的特征（参见关键概念），比如5’端有N7甲基鸟苷帽子，3’端有聚腺苷尾巴，这说明它们可能和处理mRNA的机制一样（或类似）。但是，和mRNA不同的是，许多lncRNA主要在细胞核里。有些还连着它们转录出来的DNA。
事实上，CHASERR lncRNA定位于一个包括CHASERR、CHD2和其他基因的拓扑关联域。（拓扑关联域就像染色体上的珠子一样串联在一起。这些区域的排列方式让区域内的基因彼此更近，比区域外的基因更近。这种排列方式可能影响区域内基因的表达。）
CHASERR的作用机制
研究表明，长链非编码RNA（lncRNA）调控基因表达，但由于其尺寸大、多变的构象以及各种相互作用蛋白，理解其作用机制一直具有挑战性。
然而，其亚细胞定位模式通常提供线索。例如，CHASERR lncRNA（在其自身转录位点）的位置表明它可能调控CHD2（图A）。CHD2的杂合体De novo致病变异与神经发育障碍有关（图B）。
实际上，CHASERR基因座的转录活性改变可能是CHASERR单倍剂量不足个体中的致病事件。Rom等人的研究发现，在小鼠中，Chaserr和Chd2的启动子竞争结合同一增强子元件，该元件位于Chaserr上游约200 kb处。增强子元件是一种调节DNA序列，它能够激活转录增强基因表达。他们发现，删除Chaserr启动子导致Chd2的启动子和该上游增强子之间的接触增加。
还有其他机制，通过这些机制，lncRNA的破坏可能会扰乱其他基因的表达。例如，lncRNA可能募集转录调节因子到邻近基因，或形成一种三链RNA-DNA杂合体，即R环，从而影响局部基因表达。因此，目前尚需确定CHASERR-CHD2基因座是否发生此类作用机制。lncRNA也可以通过诱捕、伴随和支架作用于miRNA和蛋白质。尽管Ganesh等人的研究提出CHASERR的顺式作用导致疾病，但在此阶段，反式作用也不能排除。
lncRNA在神经元疾病中的总体情况
大约40%的已鉴定lncRNA在脑部表达，并且有实验表明至少一些lncRNA会参与神经元疾病。例如，BACE1-AS已被证明会促进淀粉样斑块的形成，其表达在阿尔茨海默病患者中升高。KCNA2-AS被认为会降低钾通道亚基KCNA2的表达量，并且KCNA2-AS过表达在大鼠中诱导神经性疼痛。
其他研究发现，精神分裂症、自闭症谱系障碍和帕金森病患者的lncRNA表达存在异常。
然而，lncRNA在物种间的保守性较低，只有大约20%的人类lncRNA在小鼠中有同源物。评估它们在体内的病理生理作用一直很困难。
Ganesh 等人的研究
受小鼠实验观察的启发，Chaserr+/-导致Chd2表达显著增加，并严重抑制生长，Ganesh 等人假设，CHASERR 单倍剂量不足会导致神经发育疾病患者的 CHD2 蛋白表达增加。CHD2 是一种染色质重塑酶，它能促进核小体的解体、移动和重新排列。CHD2 单倍剂量不足也会导致神经发育障碍。研究发现，人类CHASERR 单倍剂量不足与 CHD2 表达增加有关（图 C）。
这些研究表明，神经功能正常需要 CHD2 表达水平处于一定范围，过低或过高都不行，这为在CHD2水平上进行潜在治疗提供了依据。对于患有CHASERR相关神经发育障碍的人来说，可以考虑使用siRNA或反义寡核苷酸靶向CHD2的疗法。然而，CHD2剂量的控制需要非常严格。
参考资料
1.Ganesh VS, Riquin K, Chatron N, et al. Neurodevelopmental Disorder Caused by Deletion of CHASERR, a lncRNA Gene. N Engl J Med. 2024;391(16):1511-1518.
2.Chen LL. Linking a Neurodevelopmental Disorder with a lncRNA Deletion. N Engl J Med. 2024;391(16):1542-1545.
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