Nature medicine|34年随访研究结果发现地中海饮食可缓解APOE4纯合子痴呆患病风险
- boke
- 2025-12-10
- 10:27 上午
什么是地中海饮食
地中海饮食是以地中海沿岸国家（如希腊、意大利和西班牙）的传统饮食习惯为基础的一种饮食模式。它强调食用大量的新鲜水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和橄榄油，适量的鱼类和家禽，少量的红肉和乳制品。这种饮食方式不仅口感丰富，更因其营养均衡而被誉为世界上最健康的饮食之一。
一、研究背景
阿尔茨海默病（AD）及阿尔茨海默病相关痴呆（AD/ADRD）是一类神经退行性疾病，其特征为记忆力、认知功能和日常生活活动能力的进行性下降。APOE4等位基因是散发性AD最强的遗传风险因素，携带一个APOE4患病风险增加3-4倍，携带两个风险增加8-12倍。近期研究表明，APOE4纯合子会表现出独特的临床、病理和生物标志物变化，且这些变化始于较年轻的年龄。全基因组关联研究已鉴定出80多个与ADRD风险相关的基因位点，包括 ABCA7、BIN1和CR1等基因，这证实了AD/ADRD的多基因遗传基础。
代谢组学能够反映遗传和环境因素共同作用的最终生化表型。代谢物水平受到遗传变异（尤其是影响酶和转运蛋白功能的基因）和饮食等环境因素的双重影响。已有证据表明多种组织代谢组学特征与ADRD风险及认知功能相关，且APOE4基因型可能调节这种关联。然而，以往研究大多局限于疾病前驱期的生物标志物（如Aβ和tau），缺乏利用高通量代谢组学探究遗传因素如何影响早期代谢生物标志物与ADRD风险关联的大规模前瞻性证据。同时，能否利用已识别的基因-生物标志物相互作用来制定个体化预防策略，仍是未知领域。
二、研究方法
图1 NHS和HPFS前瞻性队列研究
1.研究人群
研究队列：
NHS是一项前瞻性队列研究，于1976年招募了121，700名年龄在30-55岁之间的美国女性注册护士。该研究从NHS队列中纳入4215名年龄<75岁且无痴呆症，帕金森病标准的女性。
HPFS是一项前瞻性队列研究，于1986年招募了51，529名年龄在40-75岁之间的美国男性卫生专业人员。该研究从HPFS队列中纳入纳入了1，490名在基线（1993-1996年）采集血样时符合同样标准的男性。
2.分析方法
使用基于液相色谱-质谱法（LC-MS）的平台从血浆样本中生成代谢组学数据；采用Cox比例风险模型分析痴呆风险；广义线性模型分析认知功能；通过交互作用项检验基因型与代谢物、基因型与饮食之间的修饰效应；使用错误发现率（FDR）进行多重检验校正；采用两样本孟德尔随机化（MR）分析推断代谢物与认知结局之间的潜在因果关系，并进行共定位分析以增强因果推断的可靠性；构建了随机森林模型和Cox预测模型，评估整合遗传、代谢和饮食信息对痴呆风险预测能力的改善。
三、主要结论
该研究证明了遗传变异（尤其是APOE4纯合子）对血浆代谢组及其与ADRD风险关联的深远影响，并首次系统揭示了代谢物-疾病关联的基因型依赖性模式，并将地中海饮食确立为一种能够通过调控广泛代谢通路来缓解基因依赖性ADRD风险的干预策略。此外，该研究为利用新兴的组学生物标志物（如谷氨酰胺、尿酸和亚牛磺酸代谢的代谢物）早期预测ADRD风险、以及识别ADRD风险的潜在因果机制和可干预通路提供了宝贵的资源和科学依据。
四、详细结果
1. APOE4 纯合子呈现独特的痴呆风险代谢组学特征
研究结果发现49 种代谢物与 APOE4 基因型在痴呆风险关联中存在显著交互作用（FDR＜0.05），且所有显著交互作用均在APOE4 纯合子中特异性存在，这与近期关于该亚型在AD病理机制中的研究发现一致。
2.常见 AD/ADRD 风险变异位点改变血浆代谢物与痴呆风险的关联
鉴定出8个单个 AD/ADRD 变异位点（涉及 ABCA1、APP、ADAMTS1、CTSH 和 USP6NL 等基因）与代谢物在痴呆风险关联中存在显著交互作用（错误发现率 FDR＜0.05）。
图2 AD/ADRD 变异位点与代谢物在痴呆风险关联中存在显著交互作用
3.地中海饮食或能更有效地调节 APOE4 纯合子中与痴呆风险相关的代谢物
代谢组学与遗传学的关键区别在于，代谢物可被外源性因素修饰，且可能成为干预靶点，其中饮食对代谢组的影响尤为显著。
研究结果显示地中海饮食依从性越高的个体，痴呆风险显著越低，认知功能也越好。且与非携带者和杂合子相比，该结果在APOE4纯合子中更为显著。
图3 地中海饮食依从性与痴呆风险和认知功能之间关系
不同 APOE4 基因型人群中地中海饮食依从性与代谢物水平的关联模式存在差异。
（1）地中海饮食与天冬酰胺水平的负相关仅存在于 APOE4 纯合子中。这可能反映了饮食对氨基酸代谢（如谷氨酰胺分解和三羧酸循环）的调节。
（2）地中海饮食和APOE4基因型之间与1，7-二甲基尿酸（咖啡因代谢衍生物，具有明确的抗氧化特性和潜在神经保护作用）存在显著的相互作用。
此外，研究发现在APOE4携带者中，一组特定的代谢物介导了地中海饮食与痴呆风险之间约39.5%的关联，而在非携带者中未观察到显著的介导效应。
以上结果共同说明地中海饮食对认知健康相关代谢物的调节潜力因APOE4基因型而异，地中海饮食模式可能是延缓其痴呆发病的有效策略
图4 地中海饮食依从性与血浆代谢物之间的关联APOE4依赖性方式相关
五、研究意义与局限性
1.研究意义
（1）研究不仅证实了APOE4在脂质代谢中的核心作用，还将其影响扩展至甜菜碱代谢、尿素循环（如瓜氨酸）等其他通路，提示APOE4通过神经炎症、肠道来源的胆碱代谢、神经毒性等多条途径增加ADRD风险。
（2）本研究发现了地中海饮食对APOE4纯合人群中 ADRD 相关代谢组学特征的调节更为有效。
（3）研究表明，在传统风险因素和遗传信息基础上，加入代谢组学数据可以适度提高痴呆风险的预测准确性，尤其是在疾病发生数十年前。这支持了利用多组学生物标志物进行早期风险分层和监测的理念。
（4）发现一些代谢物及其相关通路，可能成为未来药物研发或营养干预的新靶点。
2.研究局限性
（1）研究对象主要为欧洲裔、教育水平较高的医护专业人员，可能限制结论在其他人群中的普遍性，但增强了内部有效性。
（2）痴呆诊断基于自我报告和死亡记录，可能存在误分类，但通过与已知遗传因素、p-tau217生物标志物的强关联以及数据来源的一致性，支持了其有效性。
（3）尽管显示了代谢组的预测潜力，但基于组学的预测模型目前尚未广泛应用于临床。
参考文献：
1.Liu Y, Gu X, Li Y, Wang F, et al. Interplay of genetic predisposition, plasma metabolome and Mediterranean diet in dementia risk and cognitive function. Nat Med. 2025 Nov;31(11):3790-3800. doi: 10.1038/s41591-025-03891-5.