Nature Medicine| 为什么高遗传风险人群可以在降脂治疗中获益最大？脂蛋白的“守门员”-内皮细胞功能发挥着重要作用

Nature Medicine| 为什么高遗传风险人群可以在降脂治疗中获益最大？脂蛋白的“守门员”-内皮细胞功能发挥着重要作用

  • 3:28 下午

        近十年来，大规模队列研究已经发现，冠心病高遗传风险（PRS）人群可以在降脂治疗中更大幅度的降低心血管事件[1、2]。那么，其背后的机制又是如何的呢？

冠心病遗传风险（PRS）评估模型包含了影响冠心病发生的多种特征，例如脂蛋白代谢，血压、炎症等相关的遗传基因。冠心病 (CAD) 主要是由于动脉粥样硬化斑块的形成和发展驱动的。值得注意的是，当脂蛋白因内皮细胞功能障碍而穿透血管壁时，就会发生这种情况，这一过程称为转运。

 

去年，发表在Nature的一项研究中，通过对2300个基因进行干扰的大规模遗传实验，发现了43个在动脉粥样硬化斑块形成中发挥重要作用的内皮细胞功能相关基因座[3]。因此，量化内皮细胞功能障碍、了解其对 CAD 发展进程的贡献以及探索减轻其影响疗法就顺理成章了。

 

近日，发表在Nature Medicine期刊的研究中[4]，利用上述43个风险基因座列表创建了内皮细胞功能多基因风险评分 (EC PRS)，并研究其与一级预防组和二级预防组中发生心血管事件的风险。

         尽管EC PRS与基线LDL-C水平无关，但较低的LDL-C水平却显著改变了高EC PRS带来的风险。研究还在他汀类药物和PCSK9抑制剂的临床试验中观察到了EC PRS与LDL-C之间的这种相互作用。在一级预防随机对照试验和二级预防随机对照试验中，降低LDL-C的临床获益在EC PRS较高的人群中最大。

这些发现表明，EC PRS不仅识别出传统风险评估未涵盖的独立风险因素，还在于识别出最受益于降低LDL-C水平的患者。

 

目前，整体CAD多基因风险评分研究得很透彻，其风险预测能力和与降脂治疗的关联性都已得到证实。EC多基因风险评分的研究进一步解释了整体CAD多基因风险评分在识别出那些从降低LDL-C治疗中获益更多人群的机制，因为整体CAD多基因风险评分已经包含了EC功能相关的位点。目前，最重要的临床措施是增加CAD多基因风险评分的使用，这得到了2022年美国心脏协会科学声明的支持[5]。

2022年，国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院顾东风院士和鲁向锋教授团队建立了我国首个冠心病多基因风险评分模型，并系统评价了其在冠心病精准预防中的应用价值[6]。该评分可提升冠心病发病风险预测和临床风险分层能力，有助于冠心病的早期预测预警和指导精准防治[7]。

 

该研究成果已经研发了心血管疾病遗传风险检测芯片，实现了重大科技成果转化，正推广应用于冠心病早期发病风险预测、高危人群筛查和健康管理，预期将有助于提升我国心血管疾病危险因素管理能力和提升精准防治水平，对于降低我国冠心病疾病负担具有重要意义。

参考资料

[1] Mega, J. L. & Stitziel, N. O. Genetic risk, coronary heart disease events, and the

clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials.

Lancet 385, 2264–2271 (2015).

[2] Marston, N. A. & Kamanu, F. K. Predicting benefit from evolocumab therapy in patients with atherosclerotic disease using a genetic risk score. Circulation 141, 616–623 (2020).

[3] Schnitzler, G. R. & Kang, H. Convergence of coronary artery disease genes onto

endothelial cell programs. Nature 626, 799–807 (2024).

[4] Marston NA, Kamanu FK, Melloni GEM, Schnitzler G, Hakim A, Ma RX, Kang H, Chasman DI, Giugliano RP, Ellinor PT, Ridker PM, Engreitz JM, Sabatine MS, Ruff CT, Gupta RM. Endothelial cell-related genetic variants identify LDL cholesterol-sensitive individuals who derive greater benefit from aggressive lipid lowering. Nat Med. 2025 Feb 26.

[5] O’Sullivan, J. W. & Raghavan, S. Polygenic risk scores for cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 146,

e93–e118 (2022).

[6] Lu X, Liu Z, Cui Q, et al. A polygenic risk score improves risk stratification of coronary artery disease: a large-scale prospective Chinese cohort study. Eur Heart J. 2022 Feb 23.

[7] Impact of cardiovascular health and genetic risk on coronary artery disease in Chinese adults[J].Heart (British Cardiac Society), 2023.

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