Nature Medicine | 包含10种慢性疾病的PRS评估在美国人群中临床应用的前瞻性研究
- boke
- 2024-03-05
- 2:02 下午
多基因风险评分（PRS）汇集了多个遗传风险变异的影响，可用于预测个体对一种疾病或表型的遗传易感性。现在，PRS正在以惊人的速度发展，但在应用于临床护理时，尤其是在不同的祖源个体中，面对了巨大的挑战。
为了应对这些挑战，美国国家人类基因组研究所(NHGRI)资助的电子健康档案和基因组网络(eMERGE)项目开发了一个框架和流程，作为临床研究的一部分，将基于PRS的基因组知情风险评估反馈给25,000名不同的成人和儿童。
图1 疾病PRS选择与PRS评估流程的建立以及实施流程
从最初的23种疾病列表中，根据PRS的性能、医疗可操作性和潜在的临床效用，选择了10种疾病进行实施，包括心脏代谢疾病和癌症。在选择过程中考虑了标准化指标，并额外考虑了非洲和西班牙裔人口的证据强度。
随后，利用来自“全民健康研究项目”（All of Us Research Program）队列的13,475名参与者的遗传多样性数据来训练和测试模型参数，研究人员开发了一个临床PRS管线，并使用遗传祖源校准PRS均值和方差。
图2 选择实施的10种疾病PRS模型特点（Asthma，哮喘；AFIB，房颤；BC，乳腺癌症；CKD，慢性肾脏疾病；CHD，冠心病；HC，高胆固醇血症；Obesity，肥胖；PC，前列腺癌症；T1D，1型糖尿病；T2D，2型糖尿病。）
最后，他们创建了一个法规遵从性框架，并开发了一个PRS临床报告反馈给受试者，并将其纳入额外的基因组知情风险评估。
研究公布了前2500名参与者的PRS检测概要。在2022年7月至2023年5月启动期间，2500名参与者通过临床PRS管线进行了处理（队列的10%）。在这2500名参与者中，有64.5%（1612）表示出生时的性别为女性，而35.5%（886）表示为男性。
样本采集的中位年龄为51岁（范围：3岁至75岁）。参与者自我报告的种族/祖源为，32.8%（820）认为是“白人”；32.8%（820）被认定为“黑人、非裔美国人或非洲人”；25.4%（636人）被认定为“西班牙裔、拉丁裔或西班牙裔”；5%（124）被认定为“亚洲人”；1.5%（38）被认定为美国印第安人或阿拉斯加原住民；0.9%（22）被认定为中东或北非；0.8%（21）选择了“这些都没有完全描述”；0.7%（17）名参与者选择了“宁愿不回答”；0.1% (2)名参与者的数据不完整。
PRS风险分布如图3b所示，515名参与者（20.6%）具有10种疾病之一的高风险PRS，64名参与者（2.6%）两种疾病的PRS较高，2名参与者（0.08%）三种疾病的PRS较高，其余1919名参与者没有发现较高的PRS。
图3 eMERGE项目的2500名参与者的PRS评估总结
基因组风险信息将有助于改善疾病风险评估和健康管理，尤其是在个体更年轻的时候。在临床中使用PRS可能使得疾病在更早、更可治疗的阶段被发现或最终预防疾病发生。PRS还可以评估最有可能从中受益的预防或治疗干预措施，同时避免不必要的检测或过度治疗。
近年来，多基因风险评分（PRS）在预测性能方面已经得到明显改善，但在PRS在临床实施之前，仍有一些挑战有待解决，尤其是在不同人群中的预测性能差异，以及对于受检者遗传结果的解释和沟通。
eMERGE项目的工作为解决这些挑战提供了蓝图，25,000名受试者的结果将为现有的风险分层提供额外的数据，以模拟患者一生中的危害和益处。未来，从开发、转化和实施PRS都可以借鉴eMERGE的经验。总之，eMERGE项目在PRS开发方面的工作代表了在临床实践中实施基于PRS的风险评估（结合其他来自单基因检测和家族史的风险评估）方面向前迈出的重要一步。
参考资料
1. Lennon N J, Kottyan L C, Kachulis C, et al. Selection, optimization and validation of ten chronic disease polygenic risk scores for clinical implementation in diverse US populations[J]. Nature Medicine, 2024: 1-8.