Nature Medicine | 包含10种慢性疾病的PRS评估在美国人群中临床应用的前瞻性研究

多基因风险评分(PRS)汇集了多个遗传风险变异的影响,可用于预测个体对一种疾病或表型的遗传易感性。现在,PRS正在以惊人的速度发展,但在应用于临床护理时,尤其是在不同的祖源个体中,面对了巨大的挑战。

 

为了应对这些挑战,美国国家人类基因组研究所(NHGRI)资助的电子健康档案和基因组网络(eMERGE)项目开发了一个框架和流程,作为临床研究的一部分,将基于PRS的基因组知情风险评估反馈给25,000名不同的成人和儿童

图1 疾病PRS选择与PRS评估流程的建立以及实施流程

      从最初的23种疾病列表中,根据PRS的性能、医疗可操作性和潜在的临床效用,选择了10种疾病进行实施,包括心脏代谢疾病和癌症。在选择过程中考虑了标准化指标,并额外考虑了非洲和西班牙裔人口的证据强度。

随后,利用来自“全民健康研究项目”(All of Us Research Program)队列的13,475名参与者的遗传多样性数据来训练和测试模型参数,研究人员开发了一个临床PRS管线,并使用遗传祖源校准PRS均值和方差。

图2 选择实施的10种疾病PRS模型特点(Asthma,哮喘;AFIB,房颤;BC,乳腺癌症;CKD,慢性肾脏疾病;CHD,冠心病;HC,高胆固醇血症;Obesity,肥胖;PC,前列腺癌症;T1D,1型糖尿病;T2D,2型糖尿病。)

最后,他们创建了一个法规遵从性框架,并开发了一个PRS临床报告反馈给受试者,并将其纳入额外的基因组知情风险评估。

 

研究公布了前2500名参与者的PRS检测概要。在2022年7月至2023年5月启动期间,2500名参与者通过临床PRS管线进行了处理(队列的10%)。在这2500名参与者中,有64.5%(1612)表示出生时的性别为女性,而35.5%(886)表示为男性。

 

样本采集的中位年龄为51岁(范围:3岁至75岁)。参与者自我报告的种族/祖源为,32.8%(820)认为是“白人”;32.8%(820)被认定为“黑人、非裔美国人或非洲人”;25.4%(636人)被认定为“西班牙裔、拉丁裔或西班牙裔”;5%(124)被认定为“亚洲人”;1.5%(38)被认定为美国印第安人或阿拉斯加原住民;0.9%(22)被认定为中东或北非;0.8%(21)选择了“这些都没有完全描述”;0.7%(17)名参与者选择了“宁愿不回答”;0.1% (2)名参与者的数据不完整。

 

PRS风险分布如图3b所示,515名参与者(20.6%)具有10种疾病之一的高风险PRS,64名参与者(2.6%)两种疾病的PRS较高,2名参与者(0.08%)三种疾病的PRS较高,其余1919名参与者没有发现较高的PRS。

 
 

图3 eMERGE项目的2500名参与者的PRS评估总结

 

基因组风险信息将有助于改善疾病风险评估和健康管理,尤其是在个体更年轻的时候。在临床中使用PRS可能使得疾病在更早、更可治疗的阶段被发现或最终预防疾病发生。PRS还可以评估最有可能从中受益的预防或治疗干预措施,同时避免不必要的检测或过度治疗。

 

近年来,多基因风险评分(PRS)在预测性能方面已经得到明显改善,但在PRS在临床实施之前,仍有一些挑战有待解决,尤其是在不同人群中的预测性能差异,以及对于受检者遗传结果的解释和沟通

 

eMERGE项目的工作为解决这些挑战提供了蓝图,25,000名受试者的结果将为现有的风险分层提供额外的数据,以模拟患者一生中的危害和益处。未来,从开发、转化和实施PRS都可以借鉴eMERGE的经验。总之,eMERGE项目在PRS开发方面的工作代表了在临床实践中实施基于PRS的风险评估(结合其他来自单基因检测和家族史的风险评估)方面向前迈出的重要一步。

参考资料

1. Lennon N J, Kottyan L C, Kachulis C, et al. Selection, optimization and validation of ten chronic disease polygenic risk scores for clinical implementation in diverse US populations[J]. Nature Medicine, 2024: 1-8.

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