miRNA与心脏发育和心脑血管系统疾病（三）心脑血管病理生理学中的miRNAs

miRNA在心脑血管疾病（CVD）的发病和进展中发挥着多重作用。失调的miRNA会造成内皮功能障碍、血管炎症、氧化应激和纤维化，这些是动脉粥样硬化和其他CVD病理的主要驱动因素。miRNA还参与心脏重塑，影响心肌细胞肥大、成纤维细胞活化以及细胞外基质沉积。

在内皮细胞（ECs）和血管平滑肌细胞（VSMCs）中，miRNA的表达受各种促动脉粥样硬化和抗动脉粥样硬化刺激的调控。功能研究表明，miRNA调控这些细胞中的病理过程，这些过程导致动脉粥样硬化症，包括细胞凋亡、衰老、血管生成、动脉重塑和血管炎症。此外，研究表明，稳定型和不稳定型动脉粥样硬化斑块之间的miRNA谱存在差异，这表明miRNA调控可能是动脉粥样硬化治疗的重要靶点。

在ECs中，一些miRNA的表达已被证明对机械力敏感，例如剪切应力这样的机械力。这些机械力通常与稳定的单向血流（抗炎）或低且紊乱的血流（促炎）相关。

一种在ECs中高表达的机械敏感miRNA的例子是miR-92a，它是miR-17~92簇的成员。在暴露于促炎剪切应力力和氧化低密度脂蛋白的ECs中，miR-92a的表达增加，这导致转录因子 KLF2 和 KLF4 的抑制。抑制miR-92a的表达降低了培养的ECs和动脉粥样硬化小鼠的炎症。

miR-126是另一种依赖血流的miRNA，在ECs中大量表达，并参与调节血管炎症和血管生成。将miR-126系统给药于高脂血症小鼠促进内皮细胞增殖并抑制动脉粥样硬化病变进展。其他参与调节内皮炎症和动脉粥样硬化进展的机械敏感miRNA包括miR-712/-205、-10a、-663和-155。

内皮细胞粘附分子的表达量是动脉粥样硬化的早期特征，它促进白细胞募集到血管壁。至少两种miRNA（miR-17和miR-31）已被证明直接靶向ECs中的粘附分子。然而，这些miRNA在动脉粥样硬化动物模型中的作用尚不清楚。相反，另外两种miRNA，miR-181b和-146a，分别调节ECs中的促炎NF-κB信号通路，已被证明能抑制动物模型中的动脉粥样硬化。

在VSMCs中，miR-143和miR-145共同作为单一pri-miRNA转录本转录，并且是该细胞类型中表达最高的miRNA之一。这些miRNA是VSMC收缩功能的主要调控因子。在高脂血症小鼠中过表达miR-145，降低了动脉粥样硬化斑块的形成。相反，miR-221和-222已被证明促进VSMC增殖，而缺乏这些miRNA的小鼠在机械损伤后VSMC增殖和新内膜病变形成减少。类似地，在小鼠模型中，miR-21的药理抑制降低了对机械损伤的反应性新内膜病变形成。

胆固醇稳态失衡会导致细胞内胆固醇的积累，并导致动脉粥样硬化的发生。已经鉴定了几种肝脏富集的miRNA，它们可以调节脂蛋白代谢，并改变动物模型中动脉粥样硬化的发展。这些miRNA包括miR-122、miR-223和miR-27b，它们都参与胆固醇生物合成。

miR-30c，它调节含有apoB的脂蛋白，能够降低血浆总胆固醇和LDL-C的水平，并且在高脂血症小鼠中也降低了动脉粥样硬化程度。通过调控低密度脂蛋白受体（miR-148a、miR-128-1）和高密度脂蛋白水平（miR-33），其他在肝脏中富集的miRNA与动脉粥样硬化发展有关。

这些研究共同揭示了miRNA在胆固醇稳态中的不同作用，以及靶向这些miRNA进行治疗以管理血脂异常和动脉粥样硬化，具有潜在的实用价值。

另一类miRNA主要在肌细胞中表达，并在心脏肌肉组织发育和功能中发挥重要作用。这些miRNA包括miR-1、-133a、-133b、-206、-208a、-208b、-499a和-499b，它们被称为心肌miRNA，与心脑血管疾病有关联。

miR-1约占心脏miRNA的40%，miR-133参与心脏发育，但其表达失调与心脏肥厚、心肌梗塞和心律失常有关。miR-208a/208b和miR-499分别编码于肌球蛋白重链基因MYH6和MYH7，在心脏应激反应和分化中发挥作用。miR-499靶向SOX6，后者在心肌细胞的活力、增殖和凋亡中起重要作用。miR-208表达的改变与心脏纤维化、肥厚、心律失常、心肌梗塞和心力衰竭有关。心脏miR-195的过表达被证明会促进扩张型心肌病。参与心肌纤维化发展的其他miRNA包括miR-21、miR-135b和miR-29。值得注意的是，miR-29已被证实可调节房颤的发展。总而言之，心脏组织中miRNA表达谱在心力衰竭和心律失常的发展过程中发生改变，这反映了这些miRNA参与调控控制心脏重塑、收缩性和电信号传导的信号通路。

miRNA代表一类动态多功能的分子，在心脑血管疾病风险评估和治疗策略方面具有显著潜力。随着我们对miRNA在心血管疾病中的作用、miRNA的组织特异性以及其在血浆等体液中表达检测的便捷性有了越来越深入的了解，细胞外miRNA有望成为诊断和治疗靶点。