Make sense of “nonsense” | 利用sup-tRNA治疗无义突变引起的遗传病
- boke
- 2022-11-08
- 7:07 上午
Transfer RNA（tRNA，转运核糖核酸）是蛋白质合成中的氨基酸搬运工。tRNA经过折叠，看上去像三叶草的叶形，一端是携带氨基酸的部位，另一端含有与mRNA上的三联密码子互补配对反密码子。在蛋白翻译过程中，根据mRNA序列，tRNA将一个个特定的氨基酸搬运过来，并组装在一起，形成完整的蛋白质链条。
图1 tRNA分子[1]
无义突变（nonsense mutation）是指由于某个碱基的改变导致某种氨基酸的密码子突变为终止密码子，从而使肽链合成提前终止，形成有问题的蛋白质并发生相关疾病，无义突变占人类致病性突变的11%。
终止密码子不编码氨基酸，没有对应的tRNA。sup-tRNA（suppressor-tRNA，抑制性tRNA）是一种人工改造的tRNA，其反密码子可以识别终止密码子（UAG,UGA, UAA)并携带正常氨基酸，当核糖体在合成过程中遇到提前终止密码子时，sup-tRNA仍然可以搬运对应的氨基酸来延续蛋白合成，获得全长蛋白。
2022年3月23日，美国麻省理工大学的科研团队在《自然》杂志发表论文，首次报道了在动物模型中通过sup-tRNA治疗无义突变导致的遗传疾病的可能性。该研究者团队选用了一种叫做“黏多糖贮积症”的罕见遗传病作为研究对象，在该模型中，IDUA基因内部存在无义突变，导致黏多糖无法分解，造成多系统异常。这种疾病模型的生化缺陷存在全身，相关检测技术成熟，有利于对不同靶组织进行评估。研究结果表明，通过rAAV递送的sup-tRNA（AAV-NoSTOP）可以在全身多个组织器官中有效工作，疗效持续半年以上，说明AAV-NoSTOP是一种较为安全的基因治疗策略。
图2 人工改造tRNA获得sup-tRNA[2、3]
该技术的一个潜在的问题是sup-tRNA可以无差别的“通读”所有终止密码子，有可能把所有正常的蛋白质都变长，从而扰乱细胞的正常工作。通过Ribo-Seq技术，研究人员发现正常蛋白质被人为变长的概率并不高，这可能与细胞内的蛋白识别和降解的监测体系有关，但作为一项开创性的基因治疗技术，这个问题值得高度关注。
RNA在许多生物学过程中起着至关重要的作用。为了理解RNA工作的潜在机制并研究其结构和动力学方面，科学家越来越需要合成具有新功能、不同稳定性和多种修饰RNA的可靠方法。
图3 sup-tRNA的不同递送方式[2]
伯科生物研发团队自主开发的SynStar21多功能Oligo合成仪，硬件和软件系统可以满足从科学试验到药物研发等不同DNA和RNA序列的合成需求；能够提供nmol~μmol合成规格，可进行不同类别不同长度不同修饰的核酸合成，其中RNA 序列的合成长度可以达到100nt，能够满足不同长度和修饰的RNA开发需求。
