JAMA Cardiology | 伯科生物 胚系&体细胞突变检测Gene Panel助力中国人群克隆性造血与冠心病风险研究
- boke
- 2024-01-16
- 5:50 下午
心脑血管疾病对我国人民生命健康危害巨大，全国潜在的心脑血管病患者达3.3亿人，每年将近有500万人因心脑血管病死亡，给社会和个人都带来了沉重的负担[1]。
心脑血管疾病易突发、易再发、预后差，因此重在一级预防；通过生活方式干预和危险因素防控可有效延缓或避免心脑血管事件的发生，建立有效的风险评估和预警体系对于心脑血管疾病防控至关重要。
心脑血管疾病是一种复杂疾病，受遗传因素和传统危险因素共同影响。其中，传统的遗传因素包括单基因和多基因两个方面，并以影响更为广泛的多基因为主；近十年来，随着CHIP（潜能不明克隆性造血）相关体细胞基因变异与冠心病发生、进展之间关系的研究深入，冠心病动态遗传学模型被提出(图1)，该模型包括先天遗传（固有）和后天基因变异（可变）两个方面。其中，多基因遗传是先天遗传背景，终生不变，CHIP则属于后天基因变异，其发生与年龄高度相关，是可变的。CHIP是指由于造血干细胞的体细胞变异积累造成的外周血细胞克隆扩增现象，但对健康的危害和程度不明。因此，单基因、多基因（先天遗传）与CHIP体细胞基因变异（后天基因变异）共同构成了冠心病动态遗传学模型。
图1. 冠心病动态遗传学模型[2]
在先天遗传方面，2022年，国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院顾东风院士和鲁向锋教授团队构建了首个适合中国人群的冠心病多基因风险评分模型（metaPRS），相关成果发表在心脏病研究顶级期刊-European Heart Journal [3]，该成果已由伯科生物完成成果转化，正积极助力心脑血管疾病一级预防和该类疾病的全生命周期管理。
在后天基因变异方面，2024年1月11日，心脏病研究顶级期刊-JAMA Cardiology在线发表了国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院顾东风院士和鲁向锋教授团队关于中国人群CHIP（潜能不明克隆性造血）相关体细胞基因变异与冠心病发生关系的研究成果[4]。
该成果首次解码了中国自然人群CHIP体细胞变异特征谱，发现CHIP体细胞变异携带会显著增加冠心病发生风险，同时，小克隆（VAF＜2%）导致冠心病风险升高的作用也是不可忽视；此外，冠心病相关炎症基因可加重或抵消CHIP相关的冠心病风险。
此研究基于中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测项目中三个前瞻性队列的数据，共6000余例自然人群队列，中位年龄53.83岁，中位随访时间为12.17年。
图2. 研究设计[4]
通过液相基因芯片（Gene Panel）靶向捕获技术分别检测先天遗传（冠心病PRS，531个变异位点）和后天基因变异（CHIP）。其中，CHIP体细胞基因变异检测使用广泛接受的90个血液肿瘤相关基因，平均测序916x，可准确检测VAF（Variant allele fraction）0.5%-2%的CHIP小克隆。上述Gene Panel由伯科生物设计与定制化合成，并采用TargetCap®靶向捕获平台富集检测，随后进行了详细的生物信息学分析。
图3. CHIP体细胞基因变异检测灵敏度分析[4]
中国自然人群CHIP体细胞基因变异特征谱
在6181名参与者中，高达17.8%（1100人）的个体携带CHIP变异，排名前十位的基因包括DNMT3A和TET2等表观遗传调控基因。该研究发现CHIP的携带率随着年龄的增长而增加，但主要的克隆大小因年龄组而异。60岁以上人群主要携带大克隆（VAF≥2%）（58.25%），而60岁以下的人群则主要携带小克隆（VAF＜2%）（55.47%）。
图4. 中国人群CHIP特征[4]
CHIP显著增加冠心病风险
研究结果表明，CHIP携带者相较于非携带者发生冠心病的风险将增加42%，同时，冠心病风险与CHIP克隆大小（VAF）存在剂量依赖关系，克隆越大冠心病风险越高。值得注意的是，采用高灵敏深度靶向测序技术后，低频体细胞变异得以被检测到（小克隆，VAF＜2%），研究结果显示，小克隆也能显著增加冠心病风险（33%），表明小克隆CHIP的危害同样不可忽视；基因特异性CHIP分析发现，携带VAF≥10%的TET2-CHIP时，冠心病风险增加近300%。
图5. CHIP克隆大小和基因特异性与冠心病风险[4]
HIP先天遗传（PRS）风与后天基因变异（CHIP）的协同作用
图6. 不同先天遗传背景对CHIP携带的影响[4]
为了进一步探究先天遗传因素中，哪些基因在发挥关键作用，研究人员将炎症相关基因变异位点（炎症PRS，19个位点）与去掉炎症基因的PRS（去炎症PRS）进行比较。结果显示，当使用去炎症PRS作为冠心病先天遗传风险评估时，CHIP的作用消失了；而仅仅使用19个位点的炎症PRS作为先天遗传背景时，CHIP仍然保持着与先前相同的影响，表明炎症反应可能在CHIP致病过程中发挥着重要作用。随后发现，高PRS且携带CHIP具有高水平的炎症因子也佐证了这一点。
图7. 炎症PRS和去炎症PRS对CHIP作用的影响[4]
后天获得的克隆性造血相关体细胞突变主要受到衰老和环境因素的影响，其对心血管疾病的作用尚不完全清楚。该研究系统揭示了后天体细胞基因变异在中国人群的分布特征，其发生率从30岁开始逐步攀升，提示早期检测对心血管疾病高危人群筛查和早期防控具有重要价值[5]。
“研究揭示的先天和后天遗传变异对冠心病联合效应，有望进一步提升心血管疾病高危人群的识别及风险分层能力。”顾东风院士表示，此项研究为全面了解中国人群中CHIP的分布及其与冠心病的关系奠定基础，并为个体化冠心病防控策略的制定提供依据。特别是对于携带小克隆CHIP突变的人群呈现明显年轻化趋势，应实施早期干预可能对阻止克隆扩增、延缓或预防冠心病的发生具有重要的公共卫生学意义[5]。
参考资料
1.《中国心血管健康与疾病报告 2020 概要》. 中国循环杂志 2021 年 6 月 第 36 卷 第 6 期。
2. Natarajan P. Genomic aging, clonal hematopoiesis, and cardiovascular disease[J]. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 2023, 43(1): 3-14.
3. Lu X, Liu Z, Cui Q, et al. A polygenic risk score improves risk stratification of coronary artery disease: a large-scale prospective Chinese cohort study. Eur Heart J. 2022 Feb 23.
4. Zhao K, Shen X, Liu H, et al. Somatic and Germline Variants and Coronary Heart Disease in a Chinese Population[J]. JAMA cardiology, 2024.
5. 克隆性造血相关基因突变可增加冠心病风险, https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2024/1/515928.shtm
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