Genome Research | 10x覆盖深度HiFi长读长测序检测疑难罕见病

Genome Research | 10x覆盖深度HiFi长读长测序检测疑难罕见病

  • 5:40 下午

罕见病 (RDs)影响着全球约4亿人。据估计，这些疾病中有80%是遗传因素导致。确定致病基因变异对于RD家庭来说至关重要，因为它结束了漫长、压力大且昂贵的诊断过程。

 

常规短读长测序 (SRS) 技术，诊断成功率在8%到70%之间波动，具体取决于研究的疾病和使用的纳入标准。除了对基因变异的功能和表型影响的了解不够全面之外，变异识别不足可能很大程度上导致许多 RD 患者仍未得到基因诊断。实际上，SRS技术几乎能完全分析个体基因组中独特的短基因变异（单核苷酸和多核苷酸替换以及小片段插入和缺失），但对重复和重复基因组区域，特别是结构变异（SVs）和短串联重复（STRs）的分析，仍有很大提升空间。

 

近年来，通过长读测序（LRS）技术在未确诊的RD家系中研究和解读SVs，已成功应用于多种疾病表型。

 

作为 Solve-RD 联盟的一部分，本研究对114个先前未确诊的罕见病家庭的293名个体进行了长读长测序基因组分析，以展示LRS在解决罕见疾病患者的遗传原因方面可能带来的额外益处。

         Solve-RD是一个泛欧洲罕见病研究项目，旨在识别之前未确诊的罕见病家系中的致病基因变异。我们使用10x覆盖深度的HiFi长读长测序技术（LRS），以检测之前研究的、缺乏明确分子诊断的罕见病家族中的致病结构变异（SVs）、单核苷酸变异（SNVs）、插入缺失（indels）和短串联重复序列（STR）扩增。

我们的队列包括来自114个欧洲参考网络（ERN）专家选择的未明确基因诊断的罕见病家系种的293名个体。其中，21个家系患有“Unsolvable”综合征，其遗传病因不明，且之前未进行过检测。其余93个家族至少有一个个体患有罕见的神经系统疾病、神经肌肉疾病或癫痫，尽管进行了广泛的先前检测，但仍未获得遗传诊断，称为“Unsolved”。

 

对已知疾病基因变异的临床分析和验证，发现了12例新的遗传诊断，原因是新的和罕见的遗传性SNV、InDel、SV和STR扩增。另外5个家系中，我们发现了候选致病变异，包括MCF2/FGF13融合和PSMA3缺失。然而，在任何“Unsolvable”综合征中，都没有发现共同的遗传病因。

 

总的来说，我们在之前广泛检测过但未发现致病变异的家系中（“Unsolvable”，93个家系，232个体），发现11.8%的家系存在（可能）致病遗传变异，以及另外5.4%的家系存在候选致病结构变异。我们的研究结果表明，HiFi长读长基因组测序在未确诊罕见病中具有潜在的附加价值。

参考资料

1.Steyaert et al.Unraveling undiagnosed rare disease cases by HiFi long-read genome sequencing. Genome Research. 2025

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