Genome Research | 通过机器学习cfDNA片段特征预测cfDNA浓度
- boke
- 2024-11-29
- 5:41 下午
大量的研究投入用于从游离DNA (cfDNA) 获得诊断信息，以研究妊娠、肿瘤学和器官移植等生理和病理状况，人们对循环中的cfDNA分子的生物学生命周期越来越感兴趣。
许多病理生理状况都表现出血浆cfDNA浓度平衡的改变。与健康对照组相比，患有不同癌症、系统性红斑狼疮和传染病的患者的cfDNA浓度升高。例如40分钟的跑步，会使总cfDNA浓度平均提高18倍。
cfDNA浓度是液体活检的重要参数，因为它影响疾病诊断的敏感性和定量测量的重复性。深入了解cfDNA的产生和清除，可能带来新的诊断方法，提高早期疾病检测的敏感性。最近的一项研究支持了这一假设，在肺癌小鼠的临床前模型中，在抽血前1到2小时，使用两种阻断制剂使ctDNA增加了10倍以上，类似于ctDNA的“造影剂”[1]。
然而，导致个体间cfDNA浓度差异的生物学机制仍未完全阐明。血浆 cfDNA 浓度受其释放和清除机制的相互影响，假设核酸酶清除 cfDNA 可能是导致个体间cfDNA浓度差异的一个机制。近日，卢煜明教授团队通过使用癌症筛查队列，探讨了cfDNA片段特征与浓度之间的关联-Analysis of a cell-free DNA-based cancer screening cohort links fragmentomic profiles, nuclease levels and plasma DNA concentrations [2]。了解这些机制有助于更好地测量临床相关的 cfDNA，例如胎儿和肿瘤来源的cfDNA。
对862名健康个体血浆 cfDNA 进行片段组学分析发现，cfDNA 浓度范围为 1.61 至 41.01 ng/mL。随着 cfDNA 浓度的增加，大 DNA 片段 (231-600 bp) 数量增加，短 DNA 片段 (20-160 bp) 频率降低，同时，G末端基序频率增加。
Hughes 等 (2011) 发现 MIR184 前体序列中存在 n.57C>T 杂合突变。miR-184 中的 n.57C>T 杂合突变位于功能关键的七个碱基 miRNA 种子区 (GGACGG)，(粗体)位于中心核苷酸位置。该突变未在无症状家族成员或对照组中检测到。miR-184 5p* 是乘客链 (miRNA*)，通常被降解。
MIR184基因（n.3A>G和n.8C>A）的两个突变体在受孤立性角膜圆锥症影响的家系中被发现。这两个突变体，miR-184 (n.3A>G)和miR-184 (n.8C>A)，破坏了miR-184的茎环二级结构。miRNA前体结构的完整性对于DROSHA和DICER酶（它们对miRNA加工至关重要）的识别和切割至关重要。这些结构变化可能会干扰miRNA的成熟过程，进而影响miRNA的表达，并改变下游的生物学途径和通路。
这项研究表明，不同 cfDNA 浓度的人群具有不同的 cfDNA 片段组学特征；并且核酸酶介导的DNA清除是影响cfDNA浓度的关键因素。
参考资料
1.Martin-Alonso C, Tabrizi S, Xiong K, Blewett T, Sridhar S, Crnjac A, Patel S, An Z, Bekdemir A, Shea D et al. 2024. Priming agents transiently reduce the clearance of cell-free DNA to improve liquid biopsies. Science 383: eadf2341.
2.Malki Y, Kang G, Lam WKJ, et al. Analysis of a cell-free DNA-based cancer screening cohort links fragmentomic profiles, nuclease levels, and plasma DNA concentrations. Genome Res. Published online November 27, 2024. doi:10.1101/gr.279667.124
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