Genome Medicine| 跨欧亚人群的PRS模型提高了预测不同族裔人群结直肠癌患病风险的能力
- boke
- 2023-02-28
- 7:07 上午
结直肠癌是全球第三大常见癌症，在全世界致死癌症中位列第二，严重威胁人类健康。全世界每年约有188.1万新发病例，约91.6万人死于该疾病。我国结直肠癌发病率逐年上升。据中国国家癌症中心在2022年发表的中国肿瘤流行病学数据，我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位于第二位和第四位，其中新发病例40.8万，死亡病例19.6万。
已有证据表明，结直肠癌是由环境因素（如生活方式）、遗传因素及其相互作用引起的[1]。虽然环境风险因素的贡献最大，但在欧洲(EUR)和东亚(EAS)人群中，基因变异可以分别解释大约7%-16%的结直肠癌遗传率，表明遗传变异在结直肠癌发展中起到重要作用[2,3]。目前，全基因组关联研究（GWAS）已经发现了100多个与结直肠癌风险相关的遗传变异位点（SNP）[4,5,6]。
为了评估不同个体基因型的患病风险，研究人员提出了“多基因风险评分”（Polygenic risk score, PRS）这一模型。目前多国都启动了大型PRS健康筛查项目，例如英国启动了500万人的前瞻性研究“Our Future Health”项目，将是英国有史以来最大的PRS健康检查项目。我国学者也通过大型前瞻性队列构建了首个冠心病多基因风险评分（PRS）模型并实现了早期心脑血管疾病风险评估。
因此，研究人员构建PRS模型将人群划分成发病风险高低的分组并针对高风险人群做早期干预[7]。然而，多数现有PRS模型是基于欧洲人群的GWAS数据开发和优化的，对其他人群（如东亚人群）的鉴别能力有限[8,9]。在以往的研究中发现：PRS在欧洲人群中预测个体风险比在其他族裔中预测更准确。在不同族裔人群的GWAS研究中发现的致病遗传变异位点和位点的频率均有差异，对应构建的PRS模型的准确性高度依赖于原始GWAS人群数据的代表性。因此，迫切需要构建一个跨种族人群的PRS模型来提高对不同人群的结直肠癌风险预测能力。
图1 PRS模型对不同族裔人群冠心病预测能力的差异
2023年1月中国学者在Genome Medicine上发表题为“Risk assessment for colorectal cancer via polygenic risk score and lifestyle exposure: a large-scale association study of East Asian and European populations”的文章，通过metaGWAS鉴定出这两个族群中与结直肠癌风险相关的常见遗传变异并构建跨族群的EAS-EUR PRS模型评估不同人群的遗传风险，同时也发现坚持良好的生活方式可以在很大程度上减轻处于高遗传风险的不利影响。
图2 项目设计与数据来源：EAS，东亚人群；EUR，欧洲人群；PLCO，前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验项目；GECCO，结直肠癌联合会遗传学和流行病学项目；CORSA，奥地利结直肠癌研究项目；BBJ，Biobank日本项目。
在本研究中，作者基于EAS-EUR GWAS数据集包括共35,145个病例和288,934个对照（其中包含NJCRC1,316cases/2,207controls、BJCRC932cases/966controls、SHCRC1,116cases/1,054controls、ZJCRC1,046cases/1,184controls、BBJ7,062cases/195,745controls、GECCO21,608cases/20,278controls、PLCO2,065cases/67,500controls），最终确定了48个独立的SNP，这些SNP与结直肠癌风险显著相关，同时综合构建了几组跨族裔人群的PRS模型，随后根据全基因组SNPs构建出可靠的PRS预测模型(即PRSCSx)。该模型可以在遗传层面对独立验证数据集中结直肠癌各类患病风险人群进行分层。本研究提高了PRS模型在不同种族人群中的实用性，特别是对东亚人群预测的准确性明显优于单一欧洲祖源的PRS模型。
图3 根据UK Biobank队列中的PRS风险评级和生活方式评分给出患结直肠癌的累积风险曲线。A：低、中、高比例组的结直肠癌累积发病率；B:不良、中等和良好生活方式组的结直肠癌累积发病率；C：结直肠癌的累积发病率在不同的风险水平和生活方式下的累计发病率曲线。
众所周知，不健康的生活方式会导致结直肠癌发病风险升高，相反,健康的生活习惯则能够降低风险[10]。已有研究表明，在具有高遗传风险的个体中，癌症患病风险可以通过坚持健康的生活方式而得到降低，在以往的结直肠癌[11]、胃癌[12]以及肺癌[13]的研究都得出同样的结论。例如，Kirkegaard等人通过对丹麦前瞻性队列（55,487名参与者）的研究发现，23%的结直肠癌病例可能是由于没有坚持健康的生活习惯造成的[14]。