Genome Medicine|科学设计多基因风险评分报告，助力疾病防治
- boke
- 2022-12-02
- 7:07 上午
多基因风险评分（Polygenic risk scores PRS）汇总了与某一疾病相关的许多遗传变异的影响，对该疾病的基因组遗传风险给出了一个综合打分。目前，一些具有专业资质的基因检测公司可以提供PRS评估服务，可以由医生订购，也可以直接为消费者提供检测。一些PRS对病情的预测能力与已在临床使用的单基因风险评估效果相当，因此人们呼吁在临床上推广PRS。目前，PRS的临床的应用还需要更多证据持续优化，并且在不同族裔人群中的预测性能有所差别，不能简单的跨族裔应用。综合上述，在疾病预防与健康体检中的PRS评估将发挥积极作用。
PRS信息影响就医者健康状态的方式取决于就医者和他们的初级保健医生（PCP）如何理解PRS信息并采取行动。2022年10月Genome Medicine上发表的题为“Patient and provider perspectives on polygenic risk scores: implications for clinical reporting and utilization”文章[1]，探讨了就医者和PCP对不同形式PRS评估报告的理解，该研究通过对就医者（N=25）和初级保健医生（N=21）进行定性的半结构性访谈，探讨人们对二元报告（以高风险/低风险二元分类描述两种风险等级）和连续变量（以0-100%之间的百分数数值描述风险高低）的模拟PRS报告的反应。
图1 多基因风险评分(PRS)报告的三个应用。在与初级保健医生(PCP)的访谈中，展示出PRS的使用情境。PCP也认为PRS报告可以作为一种教育工具涵盖这些用途。
就医者对报告的反应
就医者对不同形式的报告信息接受度不同，大家对于百分位数风险的模拟报告的接受度最高（21/25）,但还是有约一半人（12/25）对此感到困惑，包括2个数学计算能力强的就医者。其中许多人误将百分位数视为百分比概率，例如“99%的百分位数就意味着他自己还差1%就是完全患病风险”。少数人（9/25）能理解百分位数信息，其中7人数学计算能力强。很多就医者（15/25）都问到比值比Odds Ratio（即患病与不患病之间的概率比值），其中大部分人（9/15）对此感到困惑，包括两名算数能力强的就医者，所有理解比值比的就医者都有很强的数学计算能力。大多数就医者(14/25)询问了患病率信息，其中约有一半(6/14)就医者对其感到不解。一个常见的误解是将”非高风险”解释为”低风险”。另外，对二元报告的一个常见误解是将风险阈值视为他们自己的患病风险。
许多人希望得到更多更详细的信息，包括绝对风险信息和综合评分，有两位就医者希望进一步了解遗传性的风险，即整体风险中有多少是由遗传学和这个分数具体决定的：如果它只是一个小因素，而不是患病的唯一因素，那么它到底有多重要。而对于”如果结果对你的族裔来说可能不准确，他们是否仍然愿意接受这些信息？”的问题，只有少数人说他们不愿意。
就医者对二元报告有共同的感受，包括高风险“只是让我觉得我有这个病，不管它是什么”，风险不高”只是没有提供足够的信息”。他们对连续数值型报告的偏好，最常见的理由是想知道确切的风险数值是多少。他们还想知道为什么不与他们分享这些信息。就医者也很欣赏在连续数值报告设计中使用图表作为理解风险信息的辅助手段。相当多的人对高风险报告有情绪反应，同样，对99%的连续数值报告也有情绪反应。有些人对二元报告描述的低风险和连续数值报告表现出轻松的情绪状态。他们仅仅简单询问如果他们患上这种疾病会发生什么。
图2 就医者和初级保健医生（PCP）围绕多基因风险评分（PRS）报告的互动。
初级保健医生（PCP）对报告的反应
总的来说，大多数初级保健医生（PCP）理解PRS信息。初级保健医生和就医者一样，也表现出想了解绝对风险信息的强烈愿望。一些初级保健医生希望有一个遗传属性风险的指示，即一个人对某种疾病的总体风险在所提供的信息中占比是多少。许多初级保健医生对那些刚刚低于阈值的人有顾虑。一些PCP强调了报告设计的重要性，它不仅仅是为了传递信息，更是就医者与初级保健医生之间的互动桥梁，可以用来帮助初级保健医生完成工作。初级保健医生认为报告的设计需要考虑到就医者的不同偏好和文化程度。一些初级保健医生认为需要提供几种让人容易理解的结果描述形式。另一方面，许多人在沟通PRS报告在不同族的差别时很费劲，不清楚这对就医者会有什么影响。
表1 初级保健提供者（PCP）对在他们的实践中使用PRS信息的各种顾虑。提及最多的担忧是过度诊断和过度治疗，PCP时间不足，以及对就医者反应的担忧。
PCP对PRS效用的主观感受
在对PCP如何使用PRS信息的研究中，不是简单地决定信息是否具备可操作性，而是出现了三种不同的使用情况，对信息的感知效用和参与程度非常不同。一般来说，PCP对使用PRS信息来决定是否开药的积极性不高。对于灰色区域的决策，许多PCP认为低于人群平均风险的结果是有价值的，即便是处于分布的低风险这一端。还有观点认为PRS可以用来识别那些可能被遗漏的高风险人群。例如，中国人群大型队列研究表明，如果高遗传风险者（脑卒中metaPRS）能将血压控制在收缩压小于120mmHg、舒张压小于80mmHg的范围内，其脑卒中终生发病风险将降低至14.9%，接近低遗传风险者的水平[2]。大多数PCP认为使用PRS报告是他们诊疗实践的自然延续。许多人认为需要培训，并认为通过培训，他们会有信心将这种类型的报告纳入他们的诊疗实践中。因此，PCP认为重要的是需要用合理的形式来解释PRS结果。
尽管就医者对报告的细节仍有误解，但大多数就医者对报告有较好的理解，即报告显示有高风险，可以做一些事情来降低总体风险。考虑到PRS是如此之新，并且不同族裔人群中使用受限，但是就医者仍认为评估是有实际价值的。绝大多数就医者更喜欢连续报告的设计，因为他们想知道自己的确切风险，也因为他们更欣赏连续报告设计中的图形化展示形式。
调研的结果表明，初级保健医生应确保与就医者谈及结果的意义并确保就医者理解评估结果。在PCP访谈中出现三个PRS用途的划分，即在就医者护理的灰色区域的临床决策，鼓励就医者遵循已经推荐的行动，以及识别那些否则会被遗漏的高风险人群，可以帮助并加强对PRS的临床效用做持续研究，特别是当涉及到干预措施的设计时。初级保健医生和就医者之间有明确的共识，初级保健医生对PRS给出的风险做解释说明，按照一定规范对报告进行解读，并给出建议。
将PRS纳入临床护理的一个关键因素是临床报告的设计形式，它对PRS的临床伦理实施有很大影响。其中包括：风险水平是以百分位数表示相对大小还是绝对风险高低来给出数值；风险是以二元表达还是连续数值的方式呈现；如何以及是否按人群族裔分类展示PRS的不同表现。在缺乏更详细信息的情况下，许多PCP正试图根据患病率和odds ratio来估计绝对风险。这表明，报告绝对风险应该是PRS临床使用的首要任务。
表2 设计PRS报告的建议。综合就医者和初级保健医生的观点，以下几点供PRS临床报告设计时考虑。
在考虑就医者对了解确切风险信息的强烈愿望的同时，还应该考虑对数字风险信息的理解程度。考虑到就医者和初级保健医生对模拟报告的反应，表2给出了设计临床PRS报告时需要考虑的一些因素。PRS报告的设计需要反映其使用的需求，例如，就医者群体的需求，以及就医者的受教育背景。其中一些建议需要在PRS发展方面进行额外的研究，例如PRS如何与家族史相关，以及对家庭成员的影响。同时调研也发现，PRS的研究应该扩大调研范围，以确保这些信息能被下游的临床用户使用。
PRS在临床诊疗中面临的一个特别具有挑战性的问题是如何处理PRS在不同人群中的不同预测性能。此外，PRS的预测性能并不是唯一可以在不同人群中有差别的东西，而且目前还不清楚这种变化与不同人群中不同的疾病流行率等有什么交集。
美中不足的是，本项调研所有参与者在被要求解释报告之前都接受了有关PRS的知识培训。他们比就医者在现实中了解的信息更多，所以我们的参与者可能比一般人更能解释临床报告。相比之下，真实应用场景中其他就医者则可能很难理解任何的数字信息。
在对就医者的访谈中，研究发现大多数就医者不能根据PRS报告准确地解释疾病的模拟结果。但是，所有受访者都得到了一个关键的信息，即他们的风险增加了，他们可以采取一些行动来降低他们的总体风险。而对初级保健医生的访谈表明，他们认为将PRS纳入他们与就医者的交流中是有用的。初级保健医生认为应用PRS关键的障碍是缺乏有临床依据的使用指南。因此，在临床上使用PRS的最有前途的应用是与专业指南相关的临床结果数据相结合，合理的PRS报告设计形式也可以帮助人们理解风险并减少对PRS的一些顾虑。建议采用连续数值的形式表达风险级别，使用绝对风险而不是百分位数或相对风险的度量值展示风险高低。
当前，适用于中国人群的冠心病和脑卒中PRS模型已经建立并实现产品转化。国家心血管病中心研究团队基于过去20余年覆盖全国18省市12万人的大人群队列，根据长期随访冠心病和脑卒中的发病情况并检测与冠心病、脑卒中、血脂、血压、血糖、肥胖等相关600余个遗传变异基因位点，构建出综合风险评估模型（即metaPRS模型）。该风险评分模型综合考虑个体的遗传风险和临床风险，能够有效预测冠心病和脑卒中发病风险并描绘个体未来10年直至80岁的心血管疾病患病风险曲线。该模型的建立有助于实现个体化风险评估、个体化治疗，从而提升冠心病精准预测与精准防治的水平。[查看链接：中国人群队列心脑血管疾病研究与成果转化（metaPRS的技术应用）]。
