Genetics in Medicine | 泛人群携带者筛查Gene Panel的“最佳”基因数量

Genetics in Medicine | 泛人群携带者筛查Gene Panel的“最佳”基因数量

  • 9:59 上午

背景

专业组织建议对不同遗传背景的人群进行常染色体隐性（AR）和X连锁（XL）疾病的携带者筛查。DNA测序技术的进步使得一次性检测数百个基因成为可能，但最佳的携带者筛查基因数量仍不明确。美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）提出了一种分层方法，建议筛查113个基因。

 

方法

我们分析了ClinVar和gnomAD v4.1.0数据库中的数据，以确定与严重AR和XL疾病相关的基因，并在不同基因组构成和规模的筛选Gene Panel中对筛查性能进行了建模，涵盖了不同族裔遗传背景。我们还使用更新的gnomAD数据重新评估了ACMG基因列表。

 

结果

我们发现ACMG基因列表中可能存在不一致之处，尤其是在代表性不足的基因组群体中的携带者筛查阳性率。使用ACMG第三级列表(113个基因)，不同人群检出率差异较大，东亚人和AML人群个体检出率较低，仅为48%。通过合并 Guo 和 Gregg 研究的 415 个基因、ACMG 第三级基因的 113 个基因以及澳大利亚“麦肯齐使命” MM v2.1 列表的 1277 个基因，并删除重复项，最终确定了1350个基因列表，其中1310个基因符合使用gnomAD v4标准。对1310个基因进行人群数据建模显示，分别筛查152、248、531和725个基因可分别达到夫妇携带者筛查阳性率的90%、95%、99%和99.7%。来自超过6万对夫妇的实际数据验证了我们的建模结果。

 

结论

我们的方法优化了不同遗传背景人群的携带者筛查基因组，为持续更新指南、保证与基因组数据一致并促进群体公平性提供了一种机制[1]。

 

美国医学遗传学与基因组学学会 (AmericanCollege of Medical Genetics and Genomics, ACMG) 2021年发布的指南，对携带者筛查的疾病种类进行了分层推荐。一级携带者筛查包括囊性纤维化和脊髓性肌萎缩等2种疾病，以及在风险评估后确定额外的携带者筛查；二级携带者筛查在一级的基础上包括具有严重或中度表型且携带率至少为1/100的疾病，共38种；三级携带者筛查在二级基础上包括了携带率至少为1/200的疾病和X连锁隐性遗传病，共113种；四级携带者筛查在三级的基础上包括了部分携带率小于1/200的疾病。ACMG指南建议所有孕妇和备孕者适合进行三级携带者筛查(113基因)。

 

在澳大利亚携带者筛查项目“麦肯齐使命”研究中，如果只用ACMG 第三级Panel，大约42%的可能生出有缺陷孩子的夫妻被漏检[2]。

 

根据我国《孕前及孕早期常见隐性单基因遗传病 携带者筛查临床应用专家共识》[3]，推荐适合携带者筛查的疾病应为人群携带率相对较高、青少年期及以前发病、表型严重和/或可提供有效干预措施的常染色体隐性遗传疾病和X连锁遗传疾病。

 

同时，为了携带者筛查的获益最大化，降低潜在危害，提高临床实用性，提供携带者筛查服务的各机构或实验室应基于实际情况，个性化地确定筛查疾病的数量。

参考资料

[1] EscaleraBalsera et al. A rare haplotype of the GJD3 gene segregating in familial Meniere’s disease interferes with connexin assembly. Genome Medicine. 2025

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