European Heart Journal | Y染色体丢失导致男性冠心病患者死亡率增加，多组学技术揭示潜在致病机制
- boke
- 2025-02-21
- 5:59 下午
心脑血管疾病 (CVDs) 对全球健康造成重大负担，导致显著的疾病和死亡率。随着老年人口的持续增长，预计缺血性心脏病在2040年仍将是主要死亡原因。
值得注意的是，与女性相比，男性在面对CVD时显得更为“脆弱”，其在CVD患病率、症状程度和预后方面均表现更差。
研究还表明，可改变的心脑血管危险因素（血压、血脂和吸烟等）仅占男性10年CVDs发病率的52.6%。这表明，男性~50%的心脑血管风险无法用传统的危险因素来解释。
最近的研究揭示了遗传因素与心脑血管健康之间的有趣关联。其中，Y染色体丢失 (LOY) 因其可能增加男性患CVD的风险而受到广泛关注。
LOY，以白细胞中的部分细胞存在LOY为特征，代表最常见的与年龄相关的获得性体细胞突变。大规模人群研究表明，在60岁以上男性中，超过20%的人检测出LOY。
英国生物样本库的研究显示，LOY比例越高，全因死亡率和心血管死亡率越高。此外，单核细胞中存在LOY，与严重主动脉瓣狭窄患者经导管置换术后的死亡率显著升高，以及慢性肾病患者的心力衰竭风险更高相关。
对于LOY的致病机制，已有一些初步探索。研究表明，造血细胞中的LOY会促进心脏纤维化，并恶化小鼠预后。染色体丢失与左心室功能下降、心肌纤维细胞堆积以及弥漫性心脏纤维化加重有关。此外，单细胞RNA测序(scRNAseq)显示，LOY患者单核细胞中存在促纤维化基因特征，并促进TGF-β依赖性信号通路。
近日，发表在European Heart Journal期刊的最新研究中，研究人员进一步探讨了Y染色体丢失（LOY）与死亡风险之间的关联，并从多组学维度揭示了LOY潜在的致病机制-促纤维化[1]。
方 法
在LURIC研究的1698名接受冠状动脉造影的男性参与者中，定量评估了LOY，并确定了其与全因死亡率和心血管死亡率的关联。
DNA：LOY与心肌纤维化遗传易感性之间的相互作用；
表观/RNA：LOY与促纤维化基因的甲基化和表达差异；
蛋白：LOY与促纤维化蛋白和促炎蛋白生物标志物的改变；
细胞：沉默Y染色体靶基因RPS5改变促纤维化反应。
结 果
在LURIC研究的男性参与者中，LOY的频率在60岁时急剧增加。Y染色体丢失率>17%与全因死亡率（HR 1.41）和心血管死亡率（HR 1.49）显着相关，主要归因于致死性心肌梗塞（HR 2.65）。
在蛋白层面，Y染色体丢失率（>17%）与促纤维化和促炎血浆蛋白特异表达谱相关，其特征在于血浆中osteoprotegerin, matrix metalloproteinase-12, growth differentiation factor 15, heparin-binding EGF-like growth factor以及resistin水平升高。
在遗传层面，较低的心肌纤维化遗传风险（wGRS）减弱了LOY与心血管死亡率的关联，表明LOY相关的负面结果可能与增强的心肌纤维化遗传风险有关。
这是测试文本，单击 “编辑” 按钮更改此文本。全基因组甲基化分析显示298个基因存在甲基化差异，包括ACTB、RPS5、WDR1、CD151和ARAP1。单细胞RNA测序进一步证实了LOY在外周血单核细胞中37个基因的表达差异，这些基因中包括一组与纤维化相关的基因，如RPS5。
进一步的体外实验表明，敲低RPS5后，用巨噬细胞上清液处理心肌成纤维细胞，会显著诱导胶原沉积。
结 论
LOY是冠状动脉疾病男性患者心血管死亡率的重要独立危险因素。针对LOY的干预可能是一种针对男性的个性化医疗策略。
参考资料
[1] Mosaic loss of Y chromosome and mortality after coronary angiography. Eur Heart J. 2025