Eur Heart J | 每个人一生中应检测一次脂蛋白(a)的8个原因
- boke
- 2024-07-15
- 4:01 下午
脂蛋白(a) [Lp(a)] 是一种高度致动脉粥样硬化的脂蛋白颗粒,那些遗传了升高Lp(a)基因变异的个体中,血液中可能会存在高浓度的Lp(a)。主要由遗传决定的高或极高Lp(a)水平在一般人群中约占20%。
过去的十五年发表的一系列大规模孟德尔随机化研究揭示了Lp(a)对包括冠状动脉疾病、外周动脉疾病和主动脉瓣狭窄在内的一系列心脑血管疾病的强烈、线性且可能是因果关系的影响。
尽管科学界对Lp(a)在动脉粥样硬化性心脑血管疾病(ASCVD)中的因果作用达成了广泛共识,但大部分高风险个体中Lp(a)水平都未被测量。例如,Lp(a)HERITAGE试验的研究人员最近揭示,在来自48个国家的ASCVD患者大型样本中,只有14%患者的Lp(a)可用。
Lp(a)未被常规测量的原因之一目前还没有有效降低Lp(a)的疗法,临床医生通常不确定如果Lp(a)水平升高了该怎么办,也不确定Lp(a)结果是否会改变患者的管理。
最近,European Heart Journal期刊发表了一篇观点文章,该文章提出了8点理由,用以说明为什么每个人的一生中应至少测量一次Lp(a)水平[1]。
(1)为那些常规风险因素为零或很少但却罹患心脑血管疾病的患者提供答案。
多达15%首次出现心肌梗死症状的患者,其传统风险因素为零。Lp(a)可能解释了为何那些缺乏或仅有少数传统风险因素的个体仍会发展为ASCVD。高Lp(a)的诊断有助于患者认识到,他们的心血管事件可能是由无法控制的遗传风险因素所致,而非传统的不良生活方式选择。
(2)确定哪些人可能受益于更早和更积极地控制常规风险因素。
根据最新的加拿大心血管学会关于预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的指南,识别高水平的Lp(a)对于在所有ASCVD风险类别中的个体进行共同决策是一个有用的考虑因素。
在Lp(a)水平高的个体中,通过针对血液胆固醇水平、血压以及推广心脏健康饮食、体育活动/锻炼等方式减少可改变的ASCVD风险因素,将降低他们发生心血管事件的绝对风险,这一点在最近欧洲动脉硬化学会关于Lp(a)的共识声明中展示的UK Biobank分析中得到了证明,并在之前的EPIC-Norfolk研究中也有所体现。
(3)识别遗传性 ASCVD 风险极高的个体。
在临床上,关于检测家族性高胆固醇血症(一种遗传性疾病,显著增加动脉粥样硬化性心血管疾病风险,每250人中约有1人患病)对于预防动脉粥样硬化性心血管疾病的重要性已达成共识。
最近一项来自哥本哈根普通人群研究(追踪69,644名个体长达42年)的分析发现,处于Lp(a)分布最高百分位的个体,其动脉粥样硬化性心血管疾病风险极高,与家族性高胆固醇血症患者的风险相当。
此外,根据孟德尔随机化研究的结果,以颗粒为基础的评估显示,Lp(a)颗粒的致动脉粥样硬化性可能是低密度脂蛋白颗粒的六倍。高Lp(a)是遗传性疾病中较为常见的一种,应进行诊断以识别那些可能面临极高早发性心血管事件风险的人群。
Lp(a)颗粒的致动脉粥样硬化性可能是LDL颗粒的6.6倍[3]
(4)预防具有 ASCVD 高遗传风险的家族发生心血管事件。
识别Lp(a)水平高的个体并对其家庭成员进行Lp(a)筛查(即级联筛查),能有效识别出需要针对可改变的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险因素进行积极干预的高风险个体,以预防心血管事件。
在一项针对Lp(a)浓度超过2100 mg/dL(约2250 nmol/L)的成年先证者的研究中,每测试1.5名亲属,就能发现一例新的Lp(a)水平升高(超过50 mg/dL,约2125 nmol/L)的病例。
(5)测量脂蛋白(a)水平是识别急性心脑血管疾病高危人群的一种低成本方法。
Lp(a)检测相较于其他更为侵入性和成本更高的风险评估工具,如需定期重复且普及度不高的心血管影像学检查,具有多项优势。以冠状动脉钙化评估为例,它主要用于估测亚临床动脉粥样硬化,而Lp(a)的测量,若在生命早期进行,则能在亚临床动脉粥样硬化形成之前,更有针对性地积极干预其他风险因素。理想情况下,Lp(a)检测应在成年早期首次进行血脂谱检查时一并实施,无需额外采血且成本极低。由于Lp(a)水平随时间相对稳定,重复检测的需求极少。
(6)脂蛋白(a) [Lp(a)] 检测:评估心血管风险的新视角。
尽管不同实验室的 Lp(a) 检测方法可能存在差异,且由于目前国际标准化不足,不同检测结果之间可能无法直接比较,但大多数可用的检测方法都能有效识别那些 Lp(a) 水平较高、属于高风险类别的个体。相较于以 mg/dL 为单位,以 nmol/L 表示的 Lp(a) 测量值更为可取,因为它们能更准确地反映出具有动脉粥样硬化风险的 Lp(a) 颗粒数量。
尽管如此,也可以使用以mg/dL为单位的检测方法来表达其水平。在五分之一的人群中,发现Lp(a)水平为125 nmol/L(约50 mg/dL),这通常标识出一个亚群,他们携带较高的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险。虽然ASCVD的风险在较低的Lp(a)水平(如75 nmol/L或30 mg/dL)时也能观察到,但积极针对可改变风险因素的重要性,在这里可能取决于是否存在其他风险因素以及患者的偏好和动机。
(7)改进脂蛋白(a)和 ASCVD 预防研究。
目前,关于Lp(a)与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的大多数研究主要基于以白人为主的数据,而Lp(a)水平已知会因祖先不同而有所差异。
为了更深入地了解Lp(a)水平与疾病风险之间的关联,需要在不同种族、性别以及全球各地患有多种合并症的人群中广泛测量Lp(a)。
(8)确保及时实施针对高脂蛋白(a)的新疗法,以预防 ASCVD。
目前,针对降低Lp(a)水平的高效且特异的治疗方法正在大型心血管结局试验中进行测试,预计首批结果将于2025年出炉。在HORIZON(NCT04023552)和OCEAN(a) -outcomes(NCT05581303)试验中,分别使用了反义寡核苷酸(ASO)pelacarsen和小干扰RNA(siRNA)olpasiran,这两种药物均针对肝脏中的LPA基因,从而抑制Lp(a)的生成。此外,还有其他几种针对心血管的靶向治疗方法正在研发中。
Lp(a)检测技术正在研发中。一旦证实特定降低Lp(a)水平能带来心血管益处,并且未来有了专门的Lp(a)降低治疗手段,这显然会为为何每个人都应至少检测一次Lp(a)提供更多理由。即便这些心血管结局试验的最终结果尚未出炉,也不妨碍我们广泛推行Lp(a)的检测。
总之,尽管有多项国家指南和共识声明建议在预防动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)时,应至少对每个人测量一次脂蛋白(a)[Lp(a)],但在实际临床操作中,医疗专业人员并未常规在成年早期或已确诊ASCVD的患者中将Lp(a)纳入首次血脂检测项目。
该文章期望上述列举的八点理由,即为何每个人都应至少测量一次Lp(a),能够帮助缓解一些专业人士的顾虑,并推动常规Lp(a)检测的实施,从而使患者及其医疗提供者能够更有效地利用Lp(a)信息,以实现ASCVD的最佳预防与治疗。
目前,关于脂蛋白 (a)[Lp(a)] 在ASCVD中的生物学或临床作用仍有许多未解之谜,其代谢途径仍不清晰,这在很长一段时间内使得降Lp(a)疗法的开发陷入停滞。同时,Lp(a)中载脂蛋白(a)的编码基因LPA在不同族裔中存在差异明显,适合欧美人群的两个LPA基因风险SNP(rs3798220、rs10455872)在亚洲人群中并不适用。不同族裔人群的LPA基因分子遗传学研究将为揭示Lp(a)代谢途径、药物开发提供基础支持。此外,Lp(a)与多基因遗传风险的相互作用,对于ASCVD的预防、治疗和预后的影响,也将为心脑血管疾病防治提供更为清晰的依据。
因此,还需开展关于Lp(a)的机制性、基础性、临床前及临床研究,以便更好地理解Lp(a)在ASCVD中的作用,并协助医疗专业人员为受高Lp(a)水平影响的人群和家庭提供最先进的诊疗服务。
参考文献
1. Arsenault B J, Kamstrup P R. Eight reasons why lipoprotein (a) should be measured in everyone at least once in a lifetime[J]. 2024.
2. Hedegaard B S, Bork C S, Kaltoft M, et al. Equivalent impact of elevated lipoprotein (a) and familial hypercholesterolemia in patients with atherosclerotic cardiovascular disease[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2022, 80(21): 1998-2010.
3. Björnson E, Adiels M, Taskinen MR, Burgess S, Chapman MJ, Packard CJ, et al.
Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol 2024;83:385–95.