Science | 基于机器学习的遗传变异外显率

致病性变异和功能缺失变异的机器学习外显率最高，意义未明变异次之，良性变异最低。

1. 致病性变异的中位机器学习外显率为 0.52，高于良性变异的 0.28。

2. 未携带研究集中任何变异的个体，其基线疾病评分为 0.26。

3. 55% 的致病性变异的机器学习外显率> 0.5，而良性变异中这一比例仅为 4.1%。

    

疾病实例：

• 在家族性高胆固醇血症相关的 LDLR 基因中，致病性变异的中位机器学习外显率为 0.88，良性变异为 0.17。

• 在家族性乳腺癌相关的 BRCA1 基因中，致病性变异的中位机器学习外显率为 0.57，良性变异为 0.30。

Characteristics of participants.

Validation of ML penetrance of variants of different classes, AFs, and BRCA1 in vitro functional effects scores.

1. 机器学习外显率与疾病相关的临床结局存在相关性；

2. 对于所有疾病，随着变异机器学习外显率的升高，携带者临床结局的比值比也随之增大。

    

疾病实例：

• 在携带多囊肾病变异的个体中，机器学习外显率每增加 0.1，慢性肾病（CKD）的比值比为 1.11，终末期肾病（ESRD）的比值比为 1.09，继发性高血压的比值比为 1.05，其他结局也呈现类似趋势。

• 对于家族性高胆固醇血症，机器学习外显率每增加 0.1，携带者发生心肌梗死的比值比为 1.02。

• 对于肥厚型心肌病变异携带者，机器学习外显率每增加 0.1，发生心力衰竭的比值比为 1.02，发生心律失常的比值比为 1.01。

• 对于 1,265 个错义变异，机器学习外显率每增加 1 个单位，AlphaMissense 评分增加 0.083。

• MSH6 基因中的一个意义未明变异（A，p.Ala500Thr），其机器学习外显率较高（0.87）但 AlphaMissense 评分较低（0.067），携带该变异的 3 名个体的血红蛋白水平和体重显著降低，这与林奇综合征的亚临床表现相符。

   

疾病实例：

• 在具有机器学习外显率数据的 25 个 BRCA1 变异（4 个良性变异、16 个意义未明变异和 5 个致病性变异）中，机器学习外显率每增加 0.01，功能评分降低 0.027，这一结果凸显了机器学习外显率在分子和机体层面衡量表型异常的能力。

• KCNQ1 和 LDLR 基因的其他功能数据：对于 9 个 KCNQ1 错义变异，机器学习外显率从 0 增加到 1 时，失活时间常数增加 303 毫秒。

• 对于 9 个 LDLR 错义变异，机器学习外显率与 LDL 摄取呈负相关，这表明外显率越高的变异，其受体功能降低越显著。

   

机器学习外显率更精确、定量，且与诊断外显率存在关联性。

1. 诊断外显率分布高度离散，在 0 和 1 处出现许多极值，而中间值较少；而机器学习外显率的分布则更具连续性。

2. 此外，在诊断外显率分析中，143 个变异中有 28 个（20%）因部分携带者不符合病例或对照的临床诊断标准而被排除；与之不同的是，在机器学习外显率分析中，每个携带者都能获得疾病评分，从而增加了可分析变异的数量。

3. 诊断外显率从 0 增加到 1 时，机器学习外显率增加 0.22。

    

疾病实例：

• 多个家族性高胆固醇血症变异的机器学习外显率与文献中报道的诊断外显率估算结果一致。

• 发现4 个 LDLR 致病性变异，它们的机器学习外显率极高（0.97-1.0），其诊断外显率也同样很高（0.80-1.0）；另一研究中，7 个 LDLR 意义未明变异的机器学习外显率较低（0.064-0.39），其诊断外显率也相应较低（0-0.17）。

Comparison of ML penetrance with conventional binary DX penetrance.

Performance metrics of the ML model for the detection of diseases in the internal validation and holdout cohorts.

1. 意义未明变异的机器学习外显率取值范围广泛，中位值为 0.46，高于良性变异，低于致病性变异。

2. 在广义线性混合效应模型分析中，P<0.05 的意义未明变异子集里，有 66 个变异的机器学习外显率较高（≥0.75），148 个变异的机器学习外显率较低（≤0.25）。

    

Clinical trajectories of VUS and LoF variants with high and low ML penetrance.

1. 功能缺失变异的中位机器学习外显率为 0.48，高于良性变异（P=5.7×10⁻⁸），与致病性变异的中位机器学习外显率相近（P=0.35）。

2. 功能缺失变异的中位机器学习外显率也高于同义变异对照组的 0.33，按疾病分层后结果依然如此。

3. 在 228 个功能缺失变异中，48 个（21%）的机器学习外显率较高（≥0.75），41 个（18%）的机器学习外显率较低（≤0.25）。

    

疾病实例：

• 发现了三名携带 LDLR 基因中两个家族性高胆固醇血症高机器学习外显率剪接供体和受体变异的个体，其中一个变异为 NM_000527.5 (LDLR):c.190+1G>A。与良性变异携带者相比，这些个体的校正低密度脂蛋白胆固醇水平长期升高 119mg/dl，总胆固醇水平升高 117mg/dl，高密度脂蛋白胆固醇水平降低 7.5mg/dl（均有）。这三名携带者均表现出高胆固醇血症的临床特征，其中两人患有非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI），两人患有 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI），一人患有中风，两人患有缺血性心肌病，三人因心绞痛多次就医。

• 识别并表征了八名携带 PKD1 和 PKD2 基因高机器学习外显率功能缺失变异的个体，其中两人携带 PKD1 基因的剪接供体变异 [外显率 = 0.97]，两人携带 PKD1 基因的终止密码子获得变异 [外显率 = 0.89]，四人携带 PKD2 基因的移码变异 [外显率 = 0.83079019]。与良性变异携带者相比，这些个体的纵向测量数据显示肾小球滤过率显著降低 40ml/min，血红蛋白和总胆固醇水平也有所降低（均 P<0.05）。其中六名携带者被诊断为多囊肾病，一人被诊断为未明确类型的囊性肾病；在这些患者中，三人患有慢性肾病，两人患有继发性高血压，四人患有终末期肾病，两人需要透析治疗，一人接受了肾移植手术。

• 十名携带 ALPL 基因成人低磷酸酯酶症低外显率移码变异的个体 [外显率 = 0.17]，其碱性磷酸酶（ALP）、钙和磷水平随时间推移与良性变异携带者相比无变化（均 P>0.05）。在他们的病历记录中，未发现牙齿、骨骼、关节或其他与成人低磷酸酯酶症相关的临床症状。