基因组精准医学实践 | 秋水仙碱预防TET2突变克隆性造血引起的动脉粥样硬化加速进展
- boke
- 2025-05-13
- 3:27 下午
TET2基因的体细胞突变导致的克隆性造血（TET2 CHIP），与小鼠动脉粥样硬化加速进展以及人类动脉粥样硬化疾病风险增加有关。从机制上讲，这些观察结果与加剧的血管炎症反应有关。本研究旨在评估广泛使用且经济的抗炎药物秋水仙碱能否抑制与TET2突变型克隆性造血（TET2 CHIP）相关的动脉粥样硬化加速发展。
通过在动脉粥样硬化易感的Ldlr−/−小鼠中进行骨髓移植，建立了模拟携带TET2 CHIP动物模型。造血嵌合体最初含有10%的Tet2−/−造血细胞，接受高胆固醇饮食，并分别给予秋水仙碱或安慰剂治疗。
在人类研究中，分析了来自麻省总医院生物样本库的37,181名参与者以及来自英国生物样本库的437,236名参与者的全外显子组测序（WES）数据及临床数据，以探讨秋水仙碱处方对克隆性造血与心肌梗死之间关系的潜在影响。
秋水仙碱抑制了TET2突变型克隆性造血小鼠模型中动脉粥样硬化的加速发展，同时抑制了TET2功能缺失状态下白介素-1β的过量产生。
在人类研究中，服用秋水仙碱的患者在TET2突变与心肌梗死之间的关联性有所减弱。这种关联性并未在其他突变基因中观察到。
这些结果突出了秋水仙碱在降低血液中TET2体细胞突变携带者的心血管风险方面的潜在价值。这些观察结果为开发临床试验奠定了基础，以评估针对与克隆性造血相关的特定突变影响的精准医疗策略的疗效。
关键问题
如何减轻携带TET2 CHIP引起的动脉粥样硬化性心血管疾病的风险增加？
关键发现
秋水仙碱是一种经济且广泛可获得的抗炎药物，它可以在模拟携带TET2 CHIP的小鼠模型中抑制动脉粥样硬化的加速，并降低了携带TET2突变的人类心肌梗死的风险。
关键信息
秋水仙碱治疗是降低TET2体细胞突变携带者动脉粥样硬化性心血管疾病高风险的一种有前景的药物干预措施。未来需要进行前瞻性临床试验来验证这些发现。本。
由TET2基因突变引起的克隆性造血与炎症反应增强和动脉粥样硬化性心血管疾病风险增高有关。在小鼠模型中，我们发现秋水仙碱治疗能够抑制TET2缺陷型小鼠模型中加速性动脉粥样硬化的发生。对来自两大生物库（MGBB，麻省总医院布里格姆生物库；UKB，英国生物库）的测序数据分析显示，接受秋水仙碱治疗的患者在TET2突变型克隆性造血与心肌梗塞之间的关联性减弱。
总而言之，本研究强调秋水仙碱作为一种个性化预防策略的潜力，可在现有标准治疗的基础上降低TET2突变携带者的心血管风险。未来需要进行前瞻性临床试验，以验证这些发现。与此同时，我们的结果提供了初步证据，并为开展这类耗资巨大的研究迈出了坚实的第一步。总的来说，这项研究阐明了深入了解不同与CH相关的体细胞突变如何促进针对动脉粥样硬化性疾病的基因组精准医学方法的发展。总之，这项研究为我们理解和应对相关疾病提供了重要参考。
延展阅读：
参考资料
Zuriaga MA, Yu Z, Matesanz N, Truong B, Ramos-Neble BL, Asensio-López MC, Uddin MM, Nakao T, Niroula A, Zorita V, Amorós-Pérez M, Moro R, Ebert BL, Honigberg MC, Pascual-Figal D, Natarajan P, Fuster JJ. Colchicine prevents accelerated atherosclerosis in TET2-mutant clonal haematopoiesis. Eur Heart J. 2024 Nov 14;45(43):4601-4615..