Cell | 相比碱基突变,表观遗传信息的丢失可能主导了哺乳动物的衰老

生命基于基因组和表观基因组之间复杂的相互作用,也可以理解为是生物硬件和软件。衰老是由硬件故障引起,还是由软件故障引起,或是两者皆有作用,目前还不清楚。在20世纪50年代,Szilard和Medawar提出衰老是由DNA损伤(主要是double-stranded DNA break,DSB)后引起的序列突变所导致的,但越来越多的研究对这个观点提出了挑战,例如许多类型的衰老细胞只存在少量突变,而具有较高突变率的小鼠或人却很少或没有出现过早衰老。

在发育过程中,细胞分化是由转录调节网络和染色质结构指导细胞进入沃丁顿表观遗传景观(Waddington landscape)中的“凹谷”。为了维持最佳功能,细胞必须通过保留表观遗传信息和低信息熵状态来维持其特征。20世纪90年代,通过在酵母研究中发现,表观遗传信息的丢失可能是衰老的潜在原因。酵母衰老的标志是沉默信息调节复合物(Sir2/3/4)从沉默配对型基因座重新定位到不稳定的rDNA从而无法繁殖,与组蛋白占有率、组蛋白修饰(例如H3K56ac和H4K16ac)和基因转录的改变一致。SIR2的过表达或组蛋白甲基转移酶基因SET2的缺失延长了酵母的寿命,这表明表观遗传变化不仅是一种生物标志物,同时也是酵母衰老的原因。与衰老相关的表观遗传变化,包括DNA甲基化(DNAme)模式、H3K4me3、H3K9me3和H3K27me3的改变。例如,缺乏H3K4三甲基化复合物的蠕虫寿命延长、Sir2基因过表达的果蝇寿命延长、长寿裸鼹鼠表观基因组相对稳定。许多表观遗传变化遵循特定的模式,包括表观遗传时钟特定的CpGs甲基化。

2023年1月12日,哈佛大学衰老研究中心David Sinclair团队在《Cell》上发表了题目为“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”的研究,通过在细胞和小鼠中开发的表观遗传信息的“删除”和“重置”系统探究了表观信息变化对于衰老的影响,结果表明,细胞对损伤的反应以及由此导致的表观遗传信息的丢失促使了哺乳动物的衰老 [1]。Sinclair实验室遗传学研究员、文章第一作者Yang表示:“表观遗传学就像一个细胞的操作系统,引导细胞通过不同的方式使用相同的遗传物质”。

该研究开发了一种表观基因组诱导变化(Inducible Changes to the Epigenome,ICE)的方法,通过在不引起突变的情况下引入DSB,从而探索表观遗传信息的丢失与衰老之间的关系。研究发现,起初,表观遗传因子暂停了调节基因的正常工作,转移到DNA断裂处协调修复;之后,这些因子又回到了原来的位置。但随着时间的推移,这些因子开始“分心”并且在修复后没有回到原来的位置。表观基因组变得紊乱,并开始丢失原始信息。染色质以错误的模式压缩和解开,这是表观遗传功能障碍的标志。随着小鼠失去年轻的表观遗传功能,它们的相貌和行为开始变老。研究团队发现了小鼠衰老生物标志物增加,细胞失去原有特性,组织和器官功能失调。

随后,研究人员对小鼠进行基因治疗,以逆转它们引起的表观遗传变化。该疗法提供了在干细胞中活跃,可以帮助将成熟细胞恢复到早期状态的三个基因-Oct4Sox2Klf4(OSK疗法)。该疗法在2020年Sinclair实验室发表于《Nature》,用于小鼠视网膜表观遗传信息恢复,逆转了青光眼和衰老造成的视力下降 [2]。ICE小鼠的器官和组织恢复了年轻状态,目前尚不清楚OSK治疗机制是如何实现的。该团队使用Sinclair实验室最近开发的工具来测量老鼠的年龄,该工具基于基因组位点甲基化水平来计算。与同时出生的未经治疗的小鼠相比,ICE小鼠衰老显著增加。哺乳动物的衰老相当于软件问题,是表观遗传信息损坏的结果,可以从现有的备份副本中恢复。Sinclair表示:“哺乳动物细胞维护着表观遗传软件的副本备份,当访问该软件时,可以让老化的、表观遗传混乱的细胞重新启动,进入年轻健康的状态。”

Yang表示“我们可以通过操纵表观基因组,进而逆转衰老”。Sinclair表示“我们希望老人或病人可以重新焕发活力,使他们身体或特定器官恢复年轻,从而摆脱服药的困扰”。

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