6161例疑似遗传性癌症患者的大型队列研究，全面分析TP53基因的分子与临床特征，进一步强调了级联筛查的重要性

背景

TP53是一个参与多种细胞过程，并协调DNA损伤反应的肿瘤抑制基因。TP53体细胞致病变异（PV）出现在大多数肿瘤类型中，当存在于胚系时，它们会导致一种常染色体显性遗传性癌症易感综合征，称为李-法美尼综合征（LFS）。

LFS的特征是极易患多种早期发生的原发性肿瘤。男性和女性终身累积癌症风险估计接近100%，包括骨肉瘤、软组织肉瘤、脑瘤、肾上腺癌、以及绝经前乳腺癌等。

值得注意的是，国内单中心不加选择大样本的数据（10053 例）显示 TP53 在所有乳腺癌中的突变率约 0.5%，但是在早发性乳腺癌（首诊年龄=30 岁）中的突变率可达3.8%。

TP53 突变携带者乳腺癌的发病风险高，且TP53突变的乳腺癌发病年龄非常早（=30岁），应该更早开始筛查。

LFS的临床诊断基于个人及家族癌症病史。由于观察到的表型的广泛异质性以及多基因Panel检测的广泛应用，进而使得TP53胚系检测在LFS特征之外个体中的显著增加，对更广泛的表型癌症谱和与胚系TP53 PVs相关的变异性外显率的普遍认识，导致重新定义并命名这种遗传性疾病为“TP53相关的遗传性癌症综合征”（hTP53rc），它扩展了LFS的典型界限。

TP53基因的胚系变异解读具有挑战性，原因在于TP53变异的多样性、综合征外显率多变性、TP53体细胞嵌合的可能性以及TP53在不明潜能克隆造血(CHIP)中的作用。

在诊断患者中，高达20%会出现新的TP53致病变异。这些病例通常缺乏家族癌症史，并呈现出不完全的外显率。同时，在新的病例中，体细胞嵌合现象的报道越来越多，这与其他显示高突变率的遗传性癌症肿瘤抑制基因（如APC、NF1或PTEN）的情况类似。然而，TP53嵌合的患病率仍然不明确。

另一方面，TP53也是克隆性造血疾病（CHIP）而最常发生突变的基因之一。CHIP是指主要与年龄相关的造血干细胞突变的积累和扩增，尽管它也与吸烟和放化疗暴露有关。这种现象影响了60岁以上的5%人群，并导致血液恶性肿瘤和冠状动脉疾病风险增加。由于胚系检测主要在血液样本中进行，因此解读源于嵌合或CHIP变异，变得较为困难，因为这些变异通常以较低的变异等位基因频率（VAF）检测到，并且可能被忽视。

本研究对6161例疑似遗传性癌症患者中45例的血液DNA中发现的TP53致病变异（PV）进行了全面分析。评估了嵌合和CHIP相关的TP53体细胞变异在胚系检测中的流行情况和影响。并在105例胚系变异携带者（包括病例本人及其亲属）中，评估了基因型-表型相关性和不同TP53临床标准的适用性。