柳叶刀最新综述关注脂蛋白(a)-影响全球20%人口的心脑血管风险因素

• 遗传因果关系的证据

孟德尔随机化研究，不受反向因果关系和混杂因素的影响，在记录高Lp(a)浓度与心血管疾病之间存在因果关系方面发挥了重要作用。这一发现之所以成为可能，是因为Lp(a)浓度超过90%是由遗传决定的，并且因为编码KIV-2重复次数的 LPA 基因内的变异可能是解释整个基因组中潜在致病因素最大变异的遗传变异。此外，LPA 位点及其周围的许多单核苷酸多态性可以解释血浆Lp(a)浓度的很大差异，包括对于具有相同数量的KIV-2重复次数的人。

这种独特的可能性导致了以下发现：遗传上高或低Lp(a)浓度分别与心肌梗死、冠心病、主动脉瓣狭窄、外周动脉疾病、心力衰竭、缺血性卒中以及心血管和全因死亡率的高或低风险存在因果关系（图 2）。正在进行的药物试验将需要证明因果关系，并调查是否通过强力降低Lp(a)可以降低心脑血管疾病的风险。

需要观察高血浆Lp(a)浓度与发病率和死亡率之间的关系，以了解因果关系遗传证据的临床意义。根据丹麦哥本哈根的研究，在相对风险量上，最高风险是心肌梗死和主动脉瓣狭窄，其他外周动脉疾病和心力衰竭，缺血性卒中和心血管及全因死亡率的风险逐渐下降（图2）。

这一排名在所有性别中都是相似的，并且基于UKB的数据也是相似的。对于心肌梗死、主动脉瓣狭窄、外周动脉疾病和心力衰竭，Lp(a)浓度最高的5%的人的相对风险高达1.7至3倍，全球大约三分之一的人口在某种程度上处于高风险状态，而对于缺血性卒中和心血管及全因死亡率，相对风险为1.2-1.6倍，最高的5-10%的人也是如此（图2）。

由于Lp(a)浓度超过90%是由基因决定的，因此可以说，使用血浆Lp(a)的流行病学观察性研究也代表了孟德尔随机化研究。通常，心血管疾病和其他发病率和死亡率的风险随着血浆Lp(a)浓度的升高而增加，其中风险最大的是Lp(a)浓度极高的人群，这一点也体现在英国生物样本库的数据中。

这种关系对于所有已记录因果关系的发病率和死亡率终点来说都是真实的（图 2）。在较小的研究中，由于统计效力低，这种关系很难显示出来。在最大的研究中，例如来自哥本哈根（图 2）和英国生物样本库的研究，高脂蛋白 (a) 浓度会导致心脑血管疾病风险增加。重要的是，心血管疾病发病率和死亡率的风险随着所有种族和所有性别的Lp(a)浓度的升高而增加。

尽管大多数将高Lp(a)浓度与心脑血管疾病风险增加联系起来的证据来自没有基线心血管疾病的个体，但高Lp(a)也与心血管事件复发相关。高Lp(a)导致的心脑血管疾病风险独立于其他心血管风险因素，包括LDL-C和C反应蛋白的浓度，以及他汀类药物治疗的有无，这与根据孟德尔随机化原理，很大程度上由基因决定的性状的预期一致。

患有家族性高胆固醇血症的个体中的脂蛋白(a)

许多早期的病例对照研究和横断面研究表明，与没有家族性高胆固醇血症的人群相比，杂合子和纯合子家族性高胆固醇血症患者的脂蛋白(a)浓度更高，并且家族性高胆固醇血症患者的高Lp(a)会增加冠心病的风险。

因为Lp(a)含有胆固醇，而胆固醇被包含在LDL-C的测量或计算中，所以高Lp(a)通过其胆固醇含量，在25%的已诊断患者中，导致了家族性高胆固醇血症的诊断。因此，LPA基因的遗传变异导致高Lp(a)，可以说是继编码低密度脂蛋白受体的LDLR基因的基因突变之后，家族性高胆固醇血症的第二常见遗传原因。家族性高胆固醇血症的不太常见的病因是编码载脂蛋白B的APOB基因和编码PCSK9的PCSK9基因的基因变异。然而，并非所有专家都同意LPA基因的基因变异是家族性高胆固醇血症的直接病因，因为大多数专家认为高脂蛋白(a)是家族性高胆固醇血症中一个独立的额外风险增强因子。

由于25%患有家族性高胆固醇血症且高Lp(a)浓度高的患者，其冠心病风险高于75%没有高脂蛋白(a)的患者，因此，高Lp(a)患者需要积极控制其他心血管风险因素。

儿童的脂蛋白(a)

在生命的最初两年内，Lp(a)的浓度会上升到一个人一生中其他时间的浓度。Lp(a)浓度超过30 mg/dL (62 nmol/L)与儿童和青少年首次和复发性缺血性卒中的高风险相关，因此，一些诊治这些年轻患者的中心会筛查高Lp(a)。然而，高Lp(a)浓度与儿童和青少年缺血性卒中高风险之间的关系应谨慎解读，因为基础研究规模较小，儿童和青少年发生缺血性卒中是罕见的。在患有家族性高胆固醇血症和高LDL-C的儿童和青少年中，高Lp(a)与颈动脉内膜中层厚度快速进展相关。如前所述，应测量任何患有或疑似患有家族性高胆固醇血症的人的Lp(a)，包括儿童和青少年。

指南和筛查

总体而言，特别是英国、法国、波兰、加拿大、美国、印度和中国的心脑血管预防指南和共识声明建议，要么对心脑血管风险最高的人群测量血浆脂蛋白（a）浓度，要么在任何可能存在心脑血管风险的人群中终生测量一次脂蛋白（a）。这些指南和声明中提到的最常见的心脑血管风险因素包括：个人或家族动脉粥样硬化性心血管疾病史、家族性高胆固醇血症、中度至高度心脑血管风险、家族成员Lp(a)水平高、钙化主动脉瓣狭窄以及尽管进行积极治疗（他汀类药物抵抗）但 LDL-C水平仍未降低。

为了进行风险区分，对于Lp(a)浓度超过50 mg/dL（105 nmol/L）的个体，23% 的首次心肌梗死事件患者被正确地重新分类到更高的风险类别，而没有患者被错误地重新分类到更低的风险类别。然而，如果考虑脂蛋白（a）的整个浓度范围，Lp(a)只会略微改善风险区分。因此，只有在Lp(a)浓度较高时才应考虑重新分类动脉粥样硬化性心脑血管疾病风险，例如，通过同时考虑Lp(a)和动脉粥样硬化性心脑血管疾病的基线绝对风险。

Lp(a)水平高和冠状动脉钙化评分高相结合，也可以识别出动脉粥样硬化性心血管疾病风险极高的人群。

当前管理：通过风险因素控制进行预防

在高效、安全且获批的降Lp(a)药物上市之前，应考虑对Lp(a)水平高的人群积极降低其他已知的心血管风险因素。尽管大多数这些干预措施对Lp(a)浓度没有影响，但这些干预措施可以降低患者的心血管疾病绝对风险，从而间接降低Lp(a)水平高带来的遗传性心脑血管风险的影响。

除了健康的生活方式外，积极降低LDL-C至关重要，因为Lp(a)水平高会影响由于 LDL-C和残余胆固醇水平高而导致的已有动脉粥样硬化的心脑血管疾病风险。应遵循降低 LDL-C的标准方案，例如，服用高强度他汀类药物，然后添加依折麦布和PCSK9抑制剂，以达到所需的LDL-C目标。

对于不能或不同意服用他汀类药物的患者，可以在依折麦布和PCSK9抑制剂中添加贝派地酸。

高强度他汀类药物治疗是给予贝派地酸水平高且心血管疾病风险高的患者最重要的药物，然而，他汀类药物对降低Lp(a)没有影响。

虽然根据较小研究的结果，他汀类药物被认为会略微增加Lp(a)浓度，但对七项随机、安慰剂对照他汀类药物结局试验的参与者进行的个体水平数据发现，他汀类药物对Lp(a)浓度没有影响。值得注意的是，即使他汀类药物略微增加了Lp(a)浓度，与他汀类药物在降低心脑血管疾病和死亡率方面的良好记录效果相比，这种影响对临床的影响微乎其微。

PCSK9 抑制剂可将LDL-C降低 50-60%，将Lp(a)降低25%，Lp(a)浓度最高的患者从PCSK9抑制中获益显著。在二级预防中，新的证据表明，使用单克隆PCSK9 抑制剂进行强化LDL-C降低可以使高Lp(a)浓度患者受益，尽管目前尚无证据表明高Lp(a)患者在初级预防中也适用。此外，Lp(a)的降低与PCSK9抑制的心血管益处相关。然而，由于 PCSK9 抑制从未在高Lp(a)浓度和高心脑血管疾病风险患者中进行过选择性测试，因此该类药物没有获得批准的适应症，即Lp(a)降低可以预防心脑血管疾病。

在少数国家，主要是在德国，每周或每两周为患有反复心脑血管事件且Lp(a)浓度超过 60 mg/dL（>127 nmol/L）的患者提供降低 LDL-C和Lp(a)的血浆置换疗法。该疗法平均降低Lp(a)浓度 35%，血浆置换后立即最大降低 70%。然而，与改变脂蛋白浓度的药理学方法相比，血浆置换在专业血浆置换中心的可获得性、患者所需的访问频率以及高昂的年度成本方面存在相对限制。

烟酸可降低Lp(a) 25%，并降低 LDL-C、残余胆固醇和甘油三酯。然而，由于烟酸有许多副作用，并且烟酸与他汀类药物治疗并未降低心血管疾病事件，因此大多数国家已减少或停止使用烟酸。

对于高Lp(a)患者，应考虑降低血压、甘油三酯、残余胆固醇、肥胖减重和糖尿病控制的药物治疗。降低其他心血管危险因素应遵循一般指南建议。没有证据或指南建议在初级预防环境中使用阿司匹林预防高Lp(a)患者的动脉粥样硬化性心血管疾病；然而，对于已经患有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者，应使用阿司匹林。与本节讨论的其他治疗方式一样，没有随机试验直接针对高脂蛋白 (a) 患者的各种治疗方法。