Nature Genetics| 重新审视可变剪接，主要影响蛋白表达而非功能？
- boke
- 2024-09-11
- 5:23 下午
可变剪接 (Alternative splicing,AS) 在人类基因中普遍存在，但大多数 AS 事件的具体功能仍然未知。人们普遍认为 AS 的主要功能是使蛋白质组多样化即影响蛋白质的功能，但AS也可以通过无义介导的衰变 (nonsense-mediated decay，NMD) 快速降解转录本从而影响蛋白的表达水平。
在最新的研究中[1]，科学家发现AS通过NMD（AS-NMD）显著影响了大多数人类基因的表达水平。AS的大部分分子影响是通过蛋白质表达水平的变化而不是蛋白质组的多样化来介导的。
目前，尚无关于AS-NMD影响基因表达水平的频率的精确估计，因为快速降解的NMD转录本难以捕获。为了更好地了解AS对基因表达水平的影响，我们分析了淋巴母细胞系中跨越八种分子检测的群体规模基因组数据，这些检测捕获了转录和细胞质衰变之前、期间和之后基因调控。
对新生mRNA转录本进行测序揭示了人类内含子的频繁异常剪接，与之前使用稳态RNA的估计相比，非生产性剪接(Unproductive Splicing)增加了三倍。估计约15%的所有蛋白质编码转录本被NMD降解，而对于内含子数量多的低表达基因，这一比例上升到几乎所有转录本的一半。
利用细胞系之间的遗传变异发现，由AS-NMD诱导的基因表达水平差异解释的GWAS性状相关位点，与蛋白质异构体解释的相当。此外，使用剪接修饰剂Risdiplam在数百个基因中扰乱AS，发现约3/4的剪接扰乱会诱导NMD。
值得注意的是，AS-NMD对调控表型的影响以及揭示复杂性状遗传关联背后的调控机制方面具有特殊意义。长期以来，mRNA 异构体中编码功能多样蛋白质的比例一直存在争议。随着 RNA 测序技术的进步，新的异构体不断被发现，使得这个问题尤为及时。
研究人员认为，未来的研究将揭示大量案例是通过AS调节蛋白质表达水平而不是创造蛋白质多样性来发挥作用，因为AS-NMD事件数量众多，为进化提供了利用 AS-NMD 作为功能性调控机制的机会。无论功能如何，大多数人类基因中存在多个隐性剪接位点，这意味着存在大量可以被剪接转换分子用于治疗的靶点。需要更多研究来找到选择性激活这些隐性剪接位点的方法，一旦实现，RNA剪接可以成为一种广泛的治疗手段，帮助我们控制致病基因的表达水平。
参考资料
1.Fair, B., Buen Abad Najar, C.F., Zhao, J. et al. Global impact of unproductive splicing on human gene expression. Nat Genet (2024). https://doi.org/10.1038/s41588-024-01872-x