NEJM，Plozasiran 3期临床初步结果公布| 显著降低家族性高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平和胰腺炎发病率
- boke
- 2024-09-11
- 4:59 下午
甘油三酯（TG）是动脉粥样硬化心脑血管疾病（ASCVD）的危险因素，危险分层时也作为ASCVD风险增强的危险因素。LDL-C达标后，TG仍高的患者，为进一步降低ASCVD风险，应同时降TG治疗。此外，严重高TG的患者，降低TG可减少胰腺炎发生风险。
TG升高与不良生活方式及饮食密切相关，运动和控制饮食可减少肥胖及胰岛素抵抗，从而有效降低TG。饮酒是TG升高的非常重要的因素，TG升高的个体更需要严格限制酒精摄入。饮食成分中除限制脂肪酸的摄入外，要特别注意减少精制碳水化合物摄入，增加纤维含量丰富的低糖饮食如全谷类的粗粮摄入。
降低TG的药物主要包括烟酸类药物、贝特类药物及高纯度 ω-3 多不饱和脂肪酸（ω-3 脂肪酸）。这三类药物均可用于严重高TG血症患者，减少胰腺炎发生。但三类药物对ASCVD预防的临床试验结果并不一致。
家族性高TG血症(FCS)由单一基因突变所致，通常是参与TG代谢的脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase， LPL）或 ApoC2 或 ApoA5 基因突变导致，表现为重度高TG血症（TG＞10 mmol/L），其发病率约为1/100万。轻中度高TG血症通常具有多个基因突变特性。这种疾病容易引起反复发作的急性胰腺炎。
目前，降TG药物对这些患者的益处很小，而且这些治疗方法都没有被证明可以降低急性胰腺炎的风险。
Plozasiran（Arrowhead）是一种小干扰RNA，可降低肝脏中载脂蛋白C-III（APOC3）的产生和循环中的甘油三酯。在近日发表在NEJM杂志上的数据表明，用Plozasiran治疗的FCS者，甘油三酯水平明显下降，胰腺炎的发病率也比用安慰剂治疗的患者低。
方法
在这项3期临床试验中，随机分配了75例（＞10mmol/L）持续性乳糜微粒血症患者（有或无基因诊断）接受皮下注射Plozasiran（25 mg或 50 mg）或安慰剂，每 3 个月一次，持续 12 个月。
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主要终点是10个月时空腹甘油三酯水平相对于基线的中位数百分比变化。
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关键次要终点包括空腹甘油三酯水平从基线到 10 个月和 12 个月平均值的百分比变化，空腹ApoC3水平从基线到 10 个月和 12 个月的变化，以及急性胰腺炎的发生率。
结果
基线时，甘油三酯水平中位数为 2044 mg/d（~25mmol/L）。
主要终点，在 10 个月时，空腹甘油三酯水平相对于基线的中位数变化。
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25 mg Plozasiran组为：-80%
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50 mg Plozasiran组为：-78%
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安慰剂组为：-17%
关键次要终点在Plozasiran组比安慰剂组显示出更好的结果，包括急性胰腺炎的发生率（odds ratio，0.17；95% 置信区间，0.03 至 0.94；P=0.03）。
各组不良事件的风险相似，Plozasiran表现出良好的安全性；最常见的不良事件包括腹痛、鼻咽炎、头痛和恶心。Plozasiran发生严重和重度不良事件的频率低于安慰剂。在一些基线时患有糖尿病前期或糖尿病的患者中，Plozasiran会导致高血糖。
– Plozasiran将甘油三酯水平从基线降低了80%，并将发生急性胰腺炎的风险降低了 83%。
– 在遗传确诊和临床诊断的 FCS 患者中观察到类似的反应。
– 基于这些积极结果，Arrowhead 计划在 2024 年年底前提交新药申请。
Plozasiran作用机制
ApoC3是一种小型的糖蛋白，主要由肝脏合成，是甘油三酯水平的主要决定因素。ApoC3循环在富含甘油三酯的脂蛋白（如乳糜微粒和 VLDL）的表面，并通过三个主要过程提高甘油三酯水平。首先，ApoC3抑制脂蛋白脂肪酶（LpL）活性，从而阻止乳糜微粒的脂解。其次，它抑制受体介导的摄取和富含甘油三酯的脂蛋白残留物的肝脏清除。第三，它刺激肝脏分泌 VLDL，VLDL与乳糜微粒竞争脂蛋白脂肪酶（LpL）介导的清除。
Plozasiran是一种靶向肝脏的siRNA，可减少肝脏ApoC3的产生和分泌。
参考资料:
[1] 中国血脂管理指南（2023 年）. 中国循环杂志 2023 年 3 月 第 38 卷 第 3 期（总第 297 期）
[2] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, Goldberg IJ, Gallo A, Mertens A, Baass A, Zhou R, Muhsin M, Hellawell J, Leeper NJ, Gaudet D; PALISADE Study Group. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2024 Sep 2.
[3] Plozasiran Phase 3 Results Investor Call European Society of Cardiology 2024. Retrieved September 3, 2024 from https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c0bcc79e-e9f2-4c91-86a5-2c9f4d3f7679