高TG患者正在迎来曙光 | 甘油三酯：过去、现在和未来

胆固醇与动脉粥样硬化性心脑血管疾病 (ASCVD) 之间的关系在20世纪初就已被发现，降低胆固醇的药物被开发出来后，被发现对ASCVD 的一级和二级预防都有效；这些药物延长了全世界数百万人的寿命。总而言之，胆固醇的故事是20世纪医学史上的一个胜利。^[1]

然而，尽管取得了这些显著的进步，降低LDL-C并没有消除ASCVD，人们开始寻找其他可能导致动脉粥样硬化的残余血脂异常。甘油三酯 (TG) 是重要的能量来源，成为明显的候选者。事实上，1959 年，Albrink 和 Mann报道，一些经历过心肌梗塞的人血清 TG 经常升高。这一观察结果被反复证实，并扩展到 ASCVD 的其他表现形式。例如，在 PROVE IT（TIMI 22）试验中，我们观察到，在接受他汀类药物治疗的急性冠脉综合征患者中，TG 升高（>150 mg/dL/1.7 mmol/L）与那些 TG 较低（正常）的患者相比，心血管风险更高。然而，人们观察到，TG 水平与 LDL-C 和其他 ASCVD 风险因素并不独立。

甘油三酯(TG)在肝脏和肠道中产生，主要以极低密度脂蛋白 (VLDL) 和乳糜微粒的形式在血液中运输，并被脂蛋白脂肪酶 (LpL) 水解。在观察性研究和临床试验中，几种药物已被证明可以降低循环 TG 水平。大多数注意力集中在纤维酸类药物上，它们作用于细胞核抑制 TG 的产生，但临床结果要么是中性的，要么是不确定的。

例如，最近一项进行良好的大型安慰剂对照试验 (PROMINENT) 研究了患有高甘油三酯血症、糖尿病和低 LDL-C 水平的患者。一种强效的纤维酸类药物 (非诺贝特) 适度降低了 TG、VLDL 和 VLDL 残留胆固醇，每种降低了约四分之一，但没有降低心脏事件的风险。由于这一结果和其他令人失望的结果，人们越来越怀疑，虽然 TG 水平与动脉粥样硬化之间的关联是明确的，但因果关系似乎并不存在。这一概念得到了以下发现的支持：与胆固醇相反，TG 本身在动脉粥样硬化斑块中未被发现。据推测，TG可能携带了一种罪魁祸首物质。

除了携带 TG 外，部分水解的富含 TG 的脂蛋白在其脂蛋白颗粒中也含有大量的胆固醇，这些胆固醇来自新 VLDL和乳糜微粒。这些通常被称为“残余胆固醇”（RC），可以通过直接测量或从总胆固醇中减去LDL-C和HDL-C的总和来计算。与 TG 相反，但与 LDL-C 相似，RC可以穿透动脉内膜，并在动脉粥样硬化斑块的形成中发挥重要作用。非HDL-C是通过从总胆固醇中减去HDL-C计算得出的，包括 LDL中的胆固醇，以及 VLDL、乳糜微粒和 RC 中的胆固醇，而载脂蛋白B(ApoB) 位于所有这些动脉粥样硬化颗粒的表面，非 HDL-C 和 ApoB 比 LDL-C 更准确地预测 ASCVD 风险。

Nordestgaard 和 Varbo 总结了临床前和临床研究，如下：‘高（循环）TG 浓度是富含胆固醇的残余物升高的标志，这些残余物进入（动脉）内膜后，会导致低度炎症、动脉粥样硬化斑块，最终导致心血管疾病和死亡率增加。’ 这一概述得到了一个大型孟德尔随机化试验的支持，该试验证明了 RC 对心血管结局的不利影响。因此，升高的 TG 可以被认为是 ASCVD 的风险标志，而 RC 很可能是真正的风险因素。

载脂蛋白CIII (APOC3) 是一种由肝脏产生的糖蛋白，它既抑制LpL，又减少肝脏对TG的清除，并且被发现会导致转基因小鼠的高甘油三酯血症。具有APOC3基因功能丧失变异体的人血循环中TG水平较低，ASCVD发生率也较低。这些发现使ApoC3成为治疗高TG的合理靶点。

正在研究两种降低ApoC3的方法；第一种是反义寡核苷酸 (ASO)，它通过抑制APOC3 mRNA和增加LpL活性。Olezarsen是这类药物，Bergmark等人对其进行了研究。在TIMI 73试验中，该试验研究了中度高甘油三酯血症患者。它使APOC3和血循环TG降低了一半，同时还伴随VLDL-C、ApoB和非HDL-C的轻微但显著降低，且未出现严重的不良反应；该化合物正在进行3期临床试验。降低ApoC3的第二种方法是使用ARO-APOC3 (plozasiran)，一种作用于细胞质的小干扰RNA (siRNA)。Ballantyne等人对其进行了研究。在一项针对合并（混合）高脂血症（LDL-C和TG升高）患者的安慰剂对照剂量递增2期临床试验中，除了显著降低APOC3和血清TG外，重要的是，它还将RC降低了一半，并显著降低了ApoB、非HDL-C和LDL-C。

ANGPTL3是一种抑制LpL和内皮脂肪酶并减少肝脏对脂蛋白摄取的蛋白质。与APOC3类似，ANGPT基因的功能丧失变异体增加了LpL和内皮脂肪酶的活性，并与TG、LDL-C、RC和非HDL-C水平降低以及发生ASCVD的风险相关。

在一项针对合并高脂血症患者的临床试验中，siRNA zodasiran剂量相关的降低了ANGPTL3、TG、RC、LDL-C、ApoB和非HDL-C。然而，与plozasiran不同，zodasiran没有降低LDL-C。plozasiran和zodasiran均耐受性良好，但在一些患有糖尿病或糖尿病前期患者中，血糖控制略有恶化，但可以很容易地控制。

甘油三酯研究的进展意义重大、引人入胜、充满挑战，也令人振奋：

意义重大，因为早期研究表明，动脉粥样硬化性心脑血管疾病患者体内循环甘油三酯浓度升高的情况十分常见，并被认为是残余动脉粥样硬化风险的罪魁祸首，尤其是在服用他汀类药物的患者中；

引人入胜，因为进一步的研究表明，甘油三酯异常升高带来的这些不良临床影响似乎主要归咎于我们的“老问题”——胆固醇，它在部分分解的含甘油三酯脂蛋白（即富含甘油三酯的残留颗粒）中含量升高；

充满挑战，因为目前还没有安全降低富含甘油三酯的残留颗粒的方法；

令人振奋，因为最近的研究已经确定了一些很有希望的方法，可以限制低密度脂蛋白胆固醇治疗患者的残余动脉粥样硬化。这些方法包括抑制载脂蛋白C3的小干扰RNA，以及阻断血管生成素3的第二种小干扰RNA。这两种小干扰RNA都能有效降低富含甘油三酯的残留颗粒，而富含甘油三酯的残留颗粒很可能是罪魁祸首。它们还能降低ApoB和非HDL-C，这两者都是动脉粥样硬化性心血管疾病风险的预测指标。下一步将是确定这些生化改善是否会转化为高甘油三酯血症患者的临床结局改善。确定两种小干扰RNA（plozasiran and zodasiran）的联合使用是否具有协同作用将非常有趣。最终，编辑APOC3和/或ANGPTL3基因可能会提供更持久的抑制效果。