纳米马达线粒体移植疗法治疗缺血性心脏病
- boke
- 2024-07-09
- 3:47 下午
缺血性心脏病（IHD）是全球死亡的主要原因。这种疾病的特点是心肌细胞线粒体功能障碍，从而导致能量代谢紊乱。不论是慢性IHD（包括轻度疾病）还是急性IHD（例如心肌梗死），常规临床治疗都无法恢复心脏的正常能量供应，只能缓解恶化。
线粒体移植被认为是IHD更有效的治疗方法，因为移植的线粒体有望与心肌中受损的线粒体融合，提供完整的呼吸链蛋白和关键的DNA序列，从而阻止心脏恶化。
目前，将线粒体移植到心脏的研究仍处于早期阶段。自2009年首次发表线粒体移植技术治疗兔缺血性心脏病的报告以来，仅进行了约11项动物研究和2项临床研究，其中大部分依赖于心脏直视手术（如心肌内注射）或介入手术（如冠状动脉内注射）。移植方法的高度侵袭性和在病理环境中难以维持供体线粒体活性是限制该技术发展的关键因素。因此，开发一种微创的方法来移植高活性线粒体是一个重要但极具挑战性的目标。
鉴于IHD患者的长期和频繁用药需求，微创静脉给药和无创口服给药被认为是首选的治疗方法。在两种给药途径达到相似治疗效果的情况下，口服给药被认为是优越的。
近期，南京师范大学研究团队在Nature Nanotechnology上发表了题为“Oral mitochondrial transplantation using nanomotors to treat ischaemic heart disease“的研究，该研究成功实现了口服纳米马达化线粒体移植用于治疗缺血性心脏病（IHD）。
这项研究开发了一种通过口服途径移植线粒体的非侵入性方法。首先，制备纳米马达线粒体（NM/Mito），该线粒体释放一氧化氮（NO），并对心脏损伤部位表现出趋化性。随后，将心肌细胞膜（CM）片段添加到NM/Mito的表面以产生CM/NM/Mito，然后将其装载到响应pH的肠溶胶囊中得到CM/NM/Mito@Cap（尾部动力模块包括碳酸氢钠和柠檬酸）用于口服给药。
CM/NM/Mito@Cap具有多个特点：
1）在胃酸存在的情况下保持完整并在肠道中溶解。
2）在胶囊的动力模块中，碳酸氢钠和柠檬酸之间的快速反应可以产生大量的二氧化碳，为突破肠道粘液屏障提供额外的动力。
3）CM成分可以促进肠上皮细胞对线粒体的快速内吞，然后通过胞吐作用进入血液。
4）输送到血液循环的CM/NM/Mito通过NM成分的趋化性被输送到心脏的受损部位，在那里它们被强烈地保留在受损的心肌细胞中。
在一系列体外和体内研究中，CM/NM/Mito@Cap通过多种生理系统进行运输，并促进线粒体健康呼吸和代谢活性的恢复。该研究发现CM/NM/Mito与内源性线粒体融合，并促进缺血性损伤的正常功能的恢复。
加载动力模块的肠溶胶囊和CM片段允许线粒体穿过肠上皮屏障并进入血液，而未修饰的线粒体则不能。在急性缺血性心脏病大鼠模型中，约7.9%的口服CM/NM/Mito剂量在给药后6小时内积聚在受损心脏中，而未修饰线粒体（包装在肠溶胶囊中）为1%。与心肌的健康区域相比，CM/NM/Mito@Cap优先定位于受损的心脏组织并被其保留。
更重要的是，CM/NM/Mito@Cap可以在慢性和急性缺血性心脏病的动物模型中产生显著的治疗效果。静脉和口服CM/NM/Mito都能增加心脏损伤后的射血分数，并优于β受体阻滞剂的临床标准。CM/NM/Mito还显著缩小了梗死面积，并在停止治疗后两周内显示出改善心脏功能的持久效果。
综上，该研究开发了CM/NM/Mito@Cap的工程化线粒体以解决将健康线粒体非侵入性递送到缺血性心脏组织的挑战。该创新方法包括改造线粒体，选择性靶向ROS过表达的组织，这是缺血性心脏病的特征，并将治疗方法包装到一个旨在绕过几种生物屏障的胶囊中。工程线粒体可以对心肌细胞进行重新编程，以减少氧化应激，并比目前的标准β受体阻滞剂更好地阻止心脏进一步恶化。
未来的研究需要考虑优化局部治疗剂量、脱靶效应和评估长期疗效。该研究发现还可以转化为其他以ROS产生增加为特征的疾病的治疗提供信息，如脑卒中、创伤性脑损伤和神经退行性疾病。
参考文献
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3. Wu Z, Chen L, Guo W, et al. Oral mitochondrial transplantation using nanomotors to treat ischaemic heart disease[J]. Nature Nanotechnology, 2024: 1-11.
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