NCCN 2025.V2.0 | 膀胱癌的诊断与精准治疗
- boke
- 2026-03-27
- 9:27 上午
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率常年位居男性恶性肿瘤前列，女性发病率相对较低，但近年来整体发病呈缓慢上升趋势，且发病年龄逐渐年轻化。很多人对膀胱癌的认知停留在“血尿”，却不知道早期膀胱癌大多无痛、易忽视，而规范化的诊断和分期，直接决定了治疗方案和预后效果。
一、膀胱癌概述
膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤，最常见病理类型为膀胱尿路上皮癌，约占90%以上。肌层侵袭和远处转移是膀胱癌患者死亡或预后不良的主要因素。根据肿瘤浸润深度，分为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）。MIBC患者的5年总生存率为50%左右，转移性膀胱癌患者的5年总生存率更低至5%，而非肌层浸润性膀胱癌NMIBC患者的5年生存率则高达90%。
膀胱癌危险因素包括：
吸烟：吸烟是目前最为肯定的膀胱癌致病危险因素，约30%-50%的膀胱癌与吸烟相关。
遗传因素：有膀胱癌家族史者，发生膀胱癌的风险明显增加。某些遗传综合征，最典型的是林奇综合征，会增加个体患尿路上皮癌的风险。
环境/职业暴露：长期接触工业化学产品是重要危险因素。
药物暴露：长期使用环磷酰胺化疗药物、非那西汀镇痛药，或接受盆腔放疗、免疫抑制剂治疗（如器官移植后），可能增加膀胱癌发病风险。
生活方式因素：有憋尿习惯者，患膀胱癌的风险比一般人高出3-5倍，因憋尿导致膀胱黏膜缺血、抵抗力降低，易引发感染和慢性炎症；饮水不足使尿液浓缩，排尿期延长，膀胱长时间保留浓缩尿液，可能增加膀胱癌风险。
二、膀胱癌的治疗
膀胱癌的初始临床决策
（1）初始评估：
核心检查：病史与体格检查（H&P）、门诊膀胱镜检查，可考虑尿液细胞学检查。
影像学：腹盆腔影像学，需在经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）前完成。
遗传与生活方式：年轻发病或有林奇综合征相关癌症个人/家族史者，考虑生殖系检测及遗传咨询；筛查并积极推动戒烟。
（2）外科治疗
麻醉下检查（EUA）+经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT），术后即刻灌注化疗：TURBT 后24小时内给予单剂量膀胱内化疗，优先选择丝裂霉素或吉西他滨。
补充检查：若未完成上尿路集合系统成像，需补充该检查。
（3）临床分期分层
根据病理结果，分为两大类：非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC），后续进行不同治疗。
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗
非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）是指局限于膀胱黏膜层（Tis期、Ta期）及固有层（T1期），即肌层未见浸润的膀胱恶性肿瘤。NMIBC是膀胱癌中最常见的类型，约占膀胱癌病例的70%-80%。治疗目标为降低复发、阻止进展，同时最小化治疗相关不良事件。
（1）NMIBC风险分层
根据初始手术切除情况分层：
视觉上完整切除：根据病理分级进一步分为低级别NMIBC和高级别NMIBC。
低级别NMIBC：直接进入按风险组管理方案
高级别NMIBC：原位癌（CIS）或Ta期：直接进入按风险组管理方案；T1期或部分高危Ta期：需进行重复TURBT，再根据术后病理结果分层。
视觉上不完全切除/高负荷肿瘤：重复TURBT流程
若病理仍为残留NMIBC或无癌：进入按风险组管理方案。
若病理升级为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）按照MIBC诊疗方案。
（2）NMIBC风险组管理方案
NMIBC按AUA风险分层后的治疗与随访策略，核心是基于风险等级和BCG应答情况制定个体化方案。
AUA风险分层标准：
不同风险分组治疗方案：
所有风险组治疗后进入随访流程：若既往接受BCG：优先进行BCG维持治疗。
随访结果分层：
细胞学阳性+影像学阴性+膀胱镜阴性，进行后续治疗；
膀胱镜阳性：重新按AUA风险组分层并管理。
（3）复发性/持续性NMIBC（细胞学阳性但膀胱镜/影像学阴性）治疗方案
当出现细胞学阳性但膀胱镜/影像学阴性时，需进一步完善检查：3个月内重复尿液细胞学检查、选择性定位活检（包括经尿道前列腺活检）、上尿路细胞学检查+输尿管镜检查、若可行，进行增强膀胱镜检查、排查非尿路来源（如阴道、宫颈、直肠），必要时转诊至妇科或其他专科。
肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的治疗
MIBC进展风险远高于NMIBC，需更积极的治疗，常采用多学科综合治疗，包括全身治疗、手术和/或放疗。
（1）II期（cT2，N0）肌层浸润性膀胱癌（MIBC）治疗
额外分期检查：腹盆腔CT/MRI（若未完成）、胸部影像学（CT 胸部）、骨扫描 / MRI（若临床怀疑骨转移或有骨转移症状）、估算肾小球滤过率（GFR），评估顺铂化疗。
治疗方案：
顺铂为基础的新辅助联合化疗±围术期/“三明治”免疫治疗→根治性膀胱全切术
顺铂为基础的新辅助联合化疗±围术期/“三明治”免疫治疗→部分膀胱切除术（仅适用于孤立病灶、合适部位、无CIS的患者）
单纯膀胱全切术
保留膀胱：同步放化疗+最大化TURBT
无法耐受膀胱全切或根治性放化疗：仅进行放疗
治疗完成后 2–3 个月重新评估肿瘤状态：
无肿瘤残留：进入辅助治疗或进入监测随访
有肿瘤残留：若为CIS/Ta/T1，考虑TURBT±膀胱内治疗；若为持续性T2：考虑手术切除（膀胱全切/部分膀胱全切），或按转移性疾病处理；其他情况，进行系统治疗±放疗（无既往放疗时可单用放疗）、TURBT±膀胱内治疗+最佳支持治疗（姑息治疗）。
膀胱癌膀胱切除术后辅助治疗流程：
（2）IIIA期肌层浸润性膀胱癌（MIBC）治疗
与II期（cT2，N0）肌层浸润性膀胱癌（MIBC）治疗方案类似。
（3）IIIB期肌层浸润性膀胱癌（MIBC）治疗
额外分期检查：与上述检查一致，另需考虑分子/基因检测，为后续治疗提供依据。
治疗方案：降期全身治疗（先通过全身治疗缩小肿瘤、降低分期）。
治疗后2–3个月重新评估肿瘤状态：
（4）IVA期肌层浸润性膀胱癌（MIBC）治疗
额外分期检查：与上述检查一致，另需考虑分子/基因检测，为后续治疗提供依据。
治疗方案：按转移状态治疗。
M0疾病：全身治疗或者同步放化疗
M0疾病后续管理：评估肿瘤状态。
无肿瘤残留：考虑巩固性全身治疗、放化疗（无既往放疗时）、膀胱全切术。
有肿瘤残留：全身治疗、放化疗（无既往放疗时）、膀胱全切术。
M1a疾病：全身治疗
M1a疾病后续管理：评估治疗疗效。
完全/部分缓解：选择性病例可考虑巩固性局部治疗
疾病稳定/进展：按转移性疾病处理。
（5）转移性膀胱癌（Stage IVB，Any T，Any N，M1b）治疗
额外分期检查：腹盆腔CT/MRI（若未完成）、胸部影像学（CT 胸部）、骨扫描/MRI（若临床怀疑骨转移或有骨转移症状）、估算肾小球滤过率（GFR），评估顺铂化疗、考虑行中枢神经系统（CNS）影像学检查、分子/基因检测。
治疗方案：全身治疗±姑息性放疗
局部晚期/转移性尿路上皮癌（IV期）治疗方案
生物标志物指导的治疗：
FGFR3基因突变：厄达替尼
HER2阳性（免疫组化IHC 3+）：德曲妥珠单抗
三、膀胱癌分子检测
FGFR3基因突变
激活突变提示对FGFR选择性抑制剂敏感，后续治疗可使用厄达替尼。
微卫星不稳定性（MSI）与错配修复（MMR）检测
检测MSI-H或dMMR状态，若为阳性，提示患者可能对免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）更敏感，同时可能提示林奇综合征风险。
PD-L1表达检测
通过免疫组化（IHC）或基因表达分析检测肿瘤细胞表面PD-L1蛋白表达水平。PD-L1高表达（如IC≥5%）的患者，可能从免疫治疗中获益更多，尤其对于无法耐受铂类化疗的患者。
HER2表达检测
检测HER2蛋白过表达（IHC 3+）或基因扩增，HER2阳性患者可考虑使用德曲妥珠单抗等靶向治疗。
其它检测
多项研究表明，TERT、FGFR3、VIM和ONECUT2是膀胱癌早期诊断的重要标志物。基于尿液DNA的多维度、多靶点联合检测在尿路上皮癌的诊断中具有重要价值。通过联合检测FGFR3/TERT突变和ONECUT2/VIM甲基化，对尿路上皮癌的诊断灵敏度可达91.37%，特异度可达95.09%，且此方法能够同时早期检出膀胱癌和上尿路上皮癌，灵敏度分别为90.9%和92.9%。
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表1），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表1： 产品简介
TargetCap® WES Onco Panel
在肿瘤临床研究与转化的检测应用中，WES（全外显子组测序）通过捕获和测序基因组中所有蛋白质编码区域（约占总基因组的1-2%），高效识别肿瘤样本中的体细胞突变、拷贝数变异及关键驱动基因。它与正常对照样本比较，能够精准筛选出与肿瘤发生、进展及耐药性相关的功能性变异，为揭示不同癌种的基因突变谱、发现潜在治疗靶点以及评估遗传易感性提供核心数据支撑。因此，WES是肿瘤基因组学研究和临床转化应用中的基础工具。
伯科设计的TargetCap® WES Onco Panel目标区域和捕获区域大小分别约为40 Mb和50M+，覆盖基因数量超20000个，其中数百个肿瘤重要相关基因编码区进一步得到覆盖增强，还包含34个融合基因的非编码区（融合基因），能够准确检出SNV、InDel等多种突变类型，实现肿瘤基因组变异的全面解析。
性能表现
采用肿瘤gDNA和血液gDNA样本，使用伯科TargetCap® WES Onco Panel进行杂交捕获，在捕获性能方面，伯科TargetCap® WES Onco Panel表现优异，整体Panel测序深度为500x时，肿瘤相关基因测序深度达到778x，0.2 × Mean占比均在99%左右，Fold 80为1.5-1.6之间。
整体区域QC
Onco区域QC
肿瘤液相基因芯片
伯科设计的TargetCap® OncoGene Plus Research Panel基于美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于肿瘤基因检测的FoundationOne CDxTM与MSK-IMPACTTM，其覆盖702个肿瘤相关基因编码区和34个基因的非编码区（融合基因），含有6个MSI和53个化药相关位点，探针覆盖2.32Mb区间。这些区域涵盖更多基因，检测范围更泛，涉及肿瘤高频突变、肿瘤易感、药物靶向、药物耐受等多种类型基因。
性能表现
竞品评测
采用gDNA/cfDNA/FFPE/泛肿瘤800gDNA标准品文库，分别使用伯科商品化肿瘤大Panel-OncoGene Plus Research Panel与竞品肿瘤大Panel进行性能比较(二者大小相近),在捕获特异性上(On-Target)和覆盖均一性(0.2XMean)上，伯科均优于竞品。
对于gDNA标准品，竞品测序35.9Gb，伯科测序19.6Gb，虽然伯科测序数据少，深度低，但二者的突变频率检出无明显差异，伯科对EGFR的19号外显子缺失变异的检出优于竞品。
不同样本类型表现
对不同质量的gDNA样本 (WBC/FFPE, ＞150例)，TargetCap® OncoGene Plus Research Panel表现稳定。
杂交与清洗试剂盒v2 简介
试剂盒概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2，下文简称Hyb&Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。Hyb&Wash Kit v2包含4种缓冲液组分，仅需3步清洗，操作流程更加便捷。
性能表现介绍
Ⅰ. 基本QC表现
使用NA12878和NA24694 gDNA标准品，采用三款不同大小的Gene Panel (650Kb、2.3Mb和42Mb) 对Hyb&Wash Kit v2 和 v1 进行比较测试。
结果显示，在不同大小的Gene Panel中，对于杂交与清洗试剂盒的关键参数-中靶率和均一性，v2与v1试剂盒表现相当，v2试剂盒表现更好的均一性(0.2X_MD、0.5X_MD和Fold80)。
Clean_ratio、Map_ratio等基本参数两款试剂盒表现一致，由于v2试剂盒对低GC目标区域覆盖更佳，其GC_rate率略低于v1。
Ⅱ. 低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对Hyb&Wash Kit v2的低频变异检测性能进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
采用300 Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2的中靶率与均一性略优于v1。同时，v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
参考文献：
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组.膀胱癌早诊早治专家共识（2024年版）[J].中国癌症杂志,2024,34(06):607-618.
2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Bladder Cancer. (2025 Version 2).