2025 V2.0 NCCN指南|急性淋巴细胞白血病（ALL）的分型、分层与精准治疗
- boke
- 2025-12-26
- 6:06 下午
急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种异质性强、进展迅速的血液系统恶性肿瘤，成人患者总体预后不佳。近年来，随着精准医学与分子诊断技术的突破，ALL的诊断分型、风险分层及治疗策略重大变革。本文将依据美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的《急性淋巴细胞白血病临床实践指南2025 V2.0》，阐述ALL的疾病概述、诊断分型，并重点解读Ph⁺ B-ALL、Ph⁻ B-ALL及T-ALL不同亚型的诱导、巩固、维持全程治疗策略，以及复发难治患者的治疗选择与缓解后监测方案。
一
疾病概述
急性淋巴细胞白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia，ALL）是一种血液系统的恶性肿瘤，由淋巴细胞的异常、过量增殖所致。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。
二
诊断与分类
ALL的诊断标准：要求含有≥20%的骨髓淋巴母细胞
诊断方法
形态学评估：对骨髓涂片（瑞氏-吉姆萨染色）和活检组织（H&E染色）进行检查。
免疫表型分析（流式细胞术）：区分B-ALL与T-ALL。（B-ALL：起源于B淋巴细胞前体细胞，B淋巴细胞在骨髓中发育成熟，B-ALL细胞通常表达B系特异性抗原，如CD19、CD22、CD79a等。）
T-ALL：起源于T淋巴细胞前体细胞，T淋巴细胞在胸腺中发育成熟，T-ALL细胞主要表达T系特异性抗原，如CD3、CD5、CD7等。
细胞遗传学与分子分型：检测染色体异常和基因突变，有助于判断预后和指导治疗，对预后分层和治疗选择至关重要。
检测方法
核型分析:通过G-带中期染色体技术对骨髓或外周血细胞进行染色体核型分析，可检测染色体数目异常（如超二倍体、亚二倍体）和染色体结构异常（如易位、缺失等），帮助确定ALL的细胞遗传学特征和风险分层。
FISH:使用特异性荧光标记的探针，针对特定染色体区域或基因进行检测，可快速、准确地检测常见的遗传学异常，如BCR::ABL1融合基因、ETV6::RUNX1融合基因、KMT2A重排等，常用于辅助诊断和风险分层。
RT-PCR:主要用于检测B-ALL中的BCR::ABL1融合基因。
二代测序（NGS）:覆盖范围广，能检测出罕见的基因突变、融合基因和拷贝数变异等，常用于评估ALL的预后相关基因突变（如IKZF1、PAX5、ETV6等）以及检测微小残留病（MRD）。
染色体微阵列:用于检测染色体拷贝数变异和基因组缺失/重复，尤其适用于核型分析结果不明确或存在非整倍体的情况，有助于发现隐匿的遗传学异常。
图 1 急性B淋巴细胞白血病的细胞遗传学和分子生物学预后分组[1]
三
ALL治疗
ALL的治疗是癌症治疗中最复杂和最密集的方案之一。尽管AYA（年龄介于15-39岁的ALL患者）和成人（年龄≥40岁）患者以及不同ALL亚型的具体治疗方案、药物选择、剂量方案和治疗持续时间存在差异，但基本治疗原则相似。一般而言，治疗大致可分为诱导、巩固和维持三个阶段。
诱导治疗：目的是通过清除骨髓中尽可能多的白血病细胞来降低肿瘤负荷。
巩固治疗：目的是清除诱导治疗后可能残留的任何白血病细胞，进一步根除残留疾病。
维持治疗：目的是在缓解后诱导和巩固治疗后预防疾病复发。
NCCN 2025 V2.0指南分别对Ph+ B-ALL、Ph– B-ALL、T-ALL三种分型从诱导、巩固、维持三阶段的治疗方案进行详细介绍。
Ph+ B-ALL（费城染色体阳性B细胞急性淋巴细胞白血病）：指B细胞急性淋巴细胞白血病患者存在费城染色体，即9号染色体和22号染色体发生易位，形成t(9;22)(q34.1;q11.2)异常，导致BCR::ABL1融合基因产生。
Ph– B-ALL（费城染色体阴性B细胞急性淋巴细胞白血病）：患者不存在发生上述突变，致病机制由其他遗传学异常或基因突变驱动。
T-ALL（T细胞急性淋巴细胞白血病）：起源于T细胞前体的急性白血病，白血病细胞表达T细胞相关抗原，如CD3、CD7等。
(一) Ph+ B-ALL
治疗核心：以TKI（酪氨酸激酶抑制剂）为治疗基础，联合化疗或免疫治疗。
整体治疗流程
1.初始治疗首选临床试验，也可选择全身治疗+TKI抑制剂，治疗后进行疗效评估；
（1）达到骨髓完全缓解（CR）：进一步进行MRD检测
（2）未达到骨髓完全缓解（CR）：进行ABL1激酶域突变检测，按照复发/难治性疾病方案治疗。
2.MRD检测后续治疗
若为MRD阳性，需进行ABL1激酶域突变检测，巩固治疗治疗方案为贝林妥欧单抗+TKI或多药治疗+TKI；
若为MRD阴性，后续治疗方案为贝林妥欧单抗+TKI、多药治疗+TKI、异基因造血干细胞移植（HCT）。
若经上述治疗后MRD为阴性，使用异基因造血干细胞移植（HCT）或TKI维持治疗，进入监测阶段；若仍出现持续/进展性MRD或髓外疾病，需进行ABL1激酶域突变检测，后续按照复发/难治性疾病方案治疗。
图 2 Ph+ B-ALL整体治疗流程
具体治疗方案
1.诱导治疗方案
（1）AYA患者（年龄介于15-39岁的ALL患者）和无实质性合并症且<65岁的成人
首选:临床试验
其他推荐方案：TKI+贝林妥欧单抗或TKI+Hyper CVAD方案
特定情况使用：TKI+皮质类固醇或TKI+长春新碱+地塞米松
（2）≥65岁的成人或有大量合并症的成人
首选:临床试验
其他推荐方案：
低强度：TKI+贝林妥欧单抗、TKI+皮质类固醇、TKI+长春新碱+地塞米松
中等强度：TKI+Mini Hyper CVD
2.巩固治疗方案
TKI+贝林妥欧单抗、TKI+多药治疗、TKI单药
（1）AYA患者和无实质性合并症且<65岁的成人
TKI+Hyper CVAD、TKI+长春新碱+地塞米松
（2）≥65岁的成人或有大量合并症的成人
TKI+Mini Hyper CVAD、TKI+长春新碱+地塞米松
3.维持治疗方案
TKI+POMP方案
TKI+长春新碱+泼尼松
若患者进行过造血干细胞移植或者接受过TKI+贝林妥欧单抗治疗，使用TKI单药治疗。
（二）Ph– B-ALL
治疗核心：多药联合的强化疗为基础，据免疫表型和MRD状态，加入靶向或免疫治疗药物进行精准治疗。
整体治疗流程
1.初始治疗首选临床试验，也可选择全身治疗，治疗后进行疗效评估；
（1）达到骨髓完全缓解（CR）：进一步进行MRD检测。
（2）未达到骨髓完全缓解（CR）：考虑进行下一代测序（NGS）检测，后按复发/难治性疾病方案治疗。
2.MRD检测后续治疗
若为MRD阳性，巩固治疗治疗方案为贝林妥欧单抗+持续多药联合治疗；
若为MRD阴性，后续治疗方案为贝林妥欧单抗+持续多药联合治疗或者异基因HCT（适用于存在高危特征的患者）。
若经上述治疗后MRD为阴性，选择异基因HCT或者POMP维持治疗，后进入监测阶段；若仍出现持续/进展性MRD或髓外疾病，后按复发/难治性疾病方案治疗。
图 3 Ph– B-ALL整体治疗流程
具体治疗方案
1.诱导治疗方案
（1）仅无实质性合并症的AYA患者（年龄介于15-39岁的ALL患者）
临床试验
CALGB 10403、DFCI ALL（基于DFCI方案00-01）
（2）AYA患者和<65岁且无实质性合并症的成人
首选：临床试验
其他推荐方案：
ECOG 1910、Hyper CVAD、MSKCC ALL（适用于年龄18-60）
（3）仅年龄<65岁且无实质性合并症的成人
首选：临床试验
其他推荐方案：Mini-hyper CVD
（4）≥65岁的成人或患有大量合并症的成人
首选：临床试验
其他推荐方案：
低强度：长春新碱+泼尼松、POMP
中等强度：ALL-INITIAL-1、ALLIANCE A041703、奥加伊妥珠单抗+Mini-hyper CVD、改良DFCI 91-01
高强度：ECOG 1910
特定情况使用：ALLOLD07（基于PETHEMA的方案）、CALGB 9111、EWALL、GMALL 22+利妥昔单抗、GRAALL
2.巩固治疗方案
贝林妥欧单抗、贝林妥欧单抗+持续多药治疗
（1）无实质性合并症的AYA患者
首选方案：CALGB 10403、DFCI ALL（基于DFCI方案00-01）
（2）对于AYA患者和<65岁且无实质性合并症的成人
ECOG 1910、Hyper CVAD
（3）仅适用于年龄<65岁且无实质性合并症的成人
奥加伊妥珠单抗+Mini-hyper CVD
（4）≥65岁的成人或患有大量合并症的成人
低强度：长春新碱+泼尼松、POMP
中强度：ALL-INITIAL-1、ALLIANCE A041703、奥加伊妥珠单抗+ Mini-hyper CVD、改良DFCI 91-01、Mini-hyper CVD、Mini-hyper CVD +维奈托克
高强度：ECOG 1910
特定情况下使用：ALLOLD07、CALGB 9111、EWALL、GMALL、GRAALL
3.维持治疗方案
POMP、贝林妥欧单抗与POMP交替使用
（三）T-ALL
治疗核心：多药联合的强化疗为基础，加入对T细胞有特异性的药物（CAR-T药物）。
1.初始治疗首选临床试验，也可选择全身治疗，治疗后进行疗效评估；
（1）达到骨髓完全缓解（CR）：进一步进行MRD检测。
（2）未达到骨髓完全缓解（CR）：考虑进行下一代测序（NGS）检测，后按复发/难治性疾病方案治疗。
2.MRD检测后续治疗
若为MRD阳性，巩固治疗治疗方案为持续多药治疗；
若为MRD阴性，后续治疗方案为持续多药治疗或者异基因HCT治疗。
若经上述治疗后MRD为阴性，选择异基因HCT或者POMP维持治疗，后进入监测阶段；若仍出现持续/进展性MRD或髓外疾病，后按复发/难治性疾病方案治疗。
图4 T-ALL整体治疗流程
具体治疗方案
1.诱导治疗方案
（1）仅无实质性合并症的AYA患者（年龄介于15-39岁的ALL患者）
首选：临床试验
CALGB 10403、COG AALL 0434
其他推荐方案：DFCI ALL（基于DFCI方案00-01）、MSKCC ALL（年龄18-60）
（2）对于AYA患者和<65岁且无实质性合并症的成人
首选：临床试验
其他推荐方案：Hyper CVAD
（3）仅适用于年龄<65岁且无实质性合并症的成人
首选：临床试验
其他推荐方案：剂量调整的GRAALL-2014
（4）≥65岁的成人或患有大量合并症的成人
首选：临床试验
其他推荐方案：
低强度：长春新碱+泼尼松、POMP（巯基嘌呤、长春新碱、甲氨蝶呤、泼尼松）
中等强度：ALLOLD 07（基于PETHEMA的方案）、GMALL、GRAALL、Mini-hyper CVD、改良DFCI 91-01方案
2.巩固治疗方案
（1）仅无实质性合并症的AYA患者
首选：CALGB 10403、COG AALL 0434
其他推荐方案：DFCI ALL方案、MSKCC ALL方案（年龄≥18岁）
（2）对于AYA患者和<65岁且无实质性合并症的成人Hyper CVAD剂量调整的阿糖胞苷交替、±奈拉滨
（3）仅适用于年龄<65岁且无实质性合并症的成人剂量调整的GRAALL-2014
（4）≥65岁的成人或患有大量合并症的成人
低强度：长春新碱+泼尼松、POMP
中等强度：ALLOLD 07（基于PETHEMA的方案）、GMALL、GRAALL、Mini-hyper CVD 、改良DFCI 91-01方案
3.维持治疗方案
每周甲氨蝶呤+每日巯嘌呤+每月长春新碱/泼尼松
特殊维持方案：COG AALL 0434（无实质性合并症的AYA）、Hyper CVAD、剂量调整的GRAALL-2014（<65岁且无实质性合并症的成人）
（四）复发或难治性治疗方案
1.Ph+ B-ALL
TKI（达沙替尼、伊马替尼、泊那替尼、尼洛替尼、博舒替尼）
阿思尼布+达沙替尼
贝林妥欧单抗+TKI、奥加伊妥珠单抗+TKI、Tisagenlecleucel（年龄<26岁、患有难治性疾病或复发≥2次且接受包括2种TKI治疗的患者）、Brexucabtagene autoleucel、Obecabtagene autoleucel
TKI难治性Ph+ B-ALL，可考虑Ph– B-ALL治疗方案。
2.Ph– B-ALL
首选方案：贝林妥欧单抗 ±多药治疗、奥加伊妥珠单抗、CAR-T细胞疗法（Tisagenlecleucel（年龄<26岁且患有难治性疾病或≥2次复发的患者）、Brexucabtagene autoleucel、Obecabtagene autoleucel）
其他推荐方案：
奥加伊妥珠单抗+Mini-hyper CVD、增强型Hyper CVAD、氯达拉滨单药或联合使用、MOpAD方案、基于氟达拉滨的方案（FLAG-IDA、FLAM）、含阿糖胞苷方案、烷基化剂组合方案、瑞维美尼（KMT2A重排）
3.T-ALL
首选方案：临床试验
其他推荐方案：
含硼替佐米方案、含达雷妥尤单抗方案、大剂量阿糖胞苷方案、米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷、瑞维美尼（KMT2A重排）、奈拉滨+依托泊苷，环磷酰胺、含维奈托克方案。
部分复发性/难治性Ph阴性B-ALL治疗方案可能适用于/考虑用于复发性/难治性T-ALL。
增强型Hyper CVAD、氯达拉滨单药或联合使用、MOpAD方案、基于氟达拉滨的方案（FLAG-IDA、FLAM）、含阿糖胞苷方案、烷基化剂组合方案。
（五）监测
1.监测计划
第1年：每1–3个月进行体格检查、全血细胞计数及分类，肝功能检查直至正常。
第2年：每3–6个月进行体格检查、全血细胞计数及分类。
第3年及以后：每6–12个月或根据临床指征进行体格检查、全血细胞计数及分类。
2.其他一般措施
骨髓穿刺：可根据临床需要每3–6个月进行一次，建议至少持续5年。
若进行骨髓穿刺：应包括流式细胞术、全面细胞遗传学分析、FISH、MRD评估。
对Ph+ ALL患者：应定期进行BCR::ABL1转录本特异性定量检测。
NCCN指南对ALL人群的治疗是一个动态、精准的模型：通过分子分型决定核心治疗方案（如TKI）；其次，根据年龄和体能状态决定治疗方案的强度和耐受性；最后根据治疗反应（尤其是MRD）动态调整后续策略（如是否进行干细胞移植），为每位患者提供最有效且可耐受的治疗方案。
附表1：不同治疗方案具体药物组分
基因组的变异检测在各种肿瘤类型中越来越多的用于诊断和治疗指导，基因靶向技术结合高通量测序在急性淋巴细胞白血病（ALL）诊断中，可检测胚系变异、体细胞变异，同时可针对微小肿瘤残留物（MRD）进行检测及预后评估[3,5]。急性淋巴细胞白血病（ALL）病理机制复杂，治疗后容易复发，基因靶向技术结合高通量测序能够以极高的灵敏度（可达10⁻⁶）检测骨髓或外周血中残留的白血病细胞，比传统方法（如流式细胞术、定量PCR）更早发现微小残留病灶[3,4]。该技术能直接指导靶向治疗（如针对BCR-ABL1的TKI）与免疫治疗，并根据基因谱和MRD水平制定个性化治疗方案，让急性淋巴细胞白血病（ALL）诊疗方式更加精准。
伯科生物在国内已经建设了全流程国产化的高通量核酸合成与应用技术转化中心，建立了GMP厂房和ISO9001、ISO13485质量体系。已经为国内外数百家知名医院、科学研究机构、临床检验所开发了上千款Gene Panel（液相基因芯片），并配套完整的检测试剂，各项性能参数均与国际竞品相当或优于（详见附表2），在基因组、转录组、甲基化组及病原体的检测应用方向均有成熟的产品管线。
附表2： 产品简介
血液肿瘤液相基因芯片
TargetCap® Haematological Disease Research Panel是一款用于血液肿瘤研究分析的基础型panel，覆盖407个血液病相关基因，探针覆盖约2Mb区间。探针浓度已知，可独立或进一步掺入其他探针使用。
数据表现
杂交与清洗试剂盒v2 简介
产品概述
伯科杂交与清洗试剂盒v2 (TargetCap® Hybridization and Wash Kit v2)简化了试剂组分和操作流程，同时仍保持优异的捕获性能。该试剂盒由4种缓冲液组成，分别为Hyb Buffer、Bingding Buffer、Wash Buffer 1和Wash Buffer 2，所有试剂均为1x缓冲液，可以直接使用，同时清洗步骤仅需3步，整个操作流程更加便捷。
基本捕获性能
使用NA12878和NA24694 DNA标准品，分别采用不同大小的Gene Panel对TargetCap® Hybridization and Wash Kit v1和v2进行比较。结果显示，在不同大小的 Gene Panel 中， v2试剂盒的中靶率和均一性与v1试剂盒表现基本一致，v2试剂盒表现略好。
低频变异检测
使用肿瘤 SNV gDNA 标准品Ⅱ (GW-OGTM006) 对TargetCap® Hybridization and Wash Kit v1和 v2 进行验证。GW-OGTM006 DNA标准品包含 EGFR、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、FGFR3、Her2、MET 等多个常见伴随诊断基因及位点，包含点突变、插入和缺失等多种变异类型。
a. 基本QC
采用300Kb Gene Panel对该标准品进行捕获，捕获数据显示，v1与v2试剂盒的基本捕获性能表现相当，v2略优于v1。
b. 变异检测
v1与v2试剂盒均能对12个已知变异准确检出。
参考文献：
1. 中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（2024年版）
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Acute Lymphoblastic Leukemia(2025 Version 2).
3. Kantarjian H, Pui CH, Jabbour E. Acute lymphocytic leukaemia. Lancet. 2025 Aug 30;406(10506):950-962. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00864-5.
4. Muffly L, Liang EC, Dolan JG, Pulsipher MA. How I use next-generation sequencing-MRD to plan approach and prevent relapse after HCT for children and adults with ALL. Blood. 2024 Jul 18;144(3):253-261. doi: 10.1182/blood.2023023699.
5. Gocho Y, Yang JJ. Genetic defects in hematopoietic transcription factors and predisposition to acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2019 Sep 5;134(10):793-797. doi: 10.1182/blood.2018852400.