促衰老与抗衰老基因介绍（六）| ACBP/DBI 的功能及其与疾病的关联
- boke
- 2025-10-17
- 1:53 下午
酰基辅酶 A 结合蛋白（Acyl-CoA Binding Protein，ACBP）又称地西泮结合抑制剂（Diazepam Binding Inhibitor，DBI），作为核心促衰老基因之一，在衰老基因调控网络中发挥 “加速者” 作用，同时也在代谢紊乱、神经退行性疾病、癌症中发挥差异化作用；并与疾病发生发展、诊断及治疗潜力相关。
Functional and structural diversification of acyl-Coenzyme A binding proteins (ACBPs) discussed
ACBP/DBI 的发现、分子特征与组织分布
发现背景：双重命名与功能起源
ACBP/DBI是进化保守的多功能蛋白，其发现与功能研究同步推进：1983 年 Costa 团队在大鼠脑中首次分离该蛋白，因能从 γ- 氨基丁酸 A（GABAA）受体置换地西泮而命名为 DBI [2]；后续在肝脏中发现相同多肽，因其可终止脂肪酸合成，故命名为 ACBP，二者实为同一蛋白的功能特异性命名 [1]。
Selected intracellular functions of ACBP/DBI.
分子特征：结构决定功能的核心基础
ACBP/DBI 为 9 kDa 多肽，核心功能依赖保守的酰基辅酶 A 结合（ACB）结构域（约 10 kDa）：该结构域以 “four α-helix bundle” 折叠形成壳状空间，通过 “3′- 核糖磷酸结合、腺苷部分相互作用、酰基链疏水作用” 三种机制，对 C₁₄-C₂₂ 长链酰基辅酶 A（LCA-CoA）具有高亲和力，可封存 LCA-CoA 避免其水解或非特异性作用[2]。作为 LCA-CoA 的关键转运载体，ACBP 家族分两类：单结构域蛋白（如哺乳动物 ACBP/DBI）可在细胞内外发挥作用；多结构域蛋白（如 ACBD6）含锚蛋白重复序列等附加结构，介导蛋白质相互作用（如与 N – 豆蔻酰基转移酶结合）[3,4]。
LCA-CoA 由长链酰基辅酶 A 合成酶（long-chain acyl-CoA synthetase，ACSL）通过 ATP 依赖硫酯化生成，是脂质代谢、膜合成的核心中间产物，其两亲性（amphipathic，分子同时具有亲水基团（hydrophilic moiety）和疏水基团（hydrophobic moiety））需依赖 ACBP/DBI 转运以维持细胞结构稳定[4,5]。
Acyl-Coenzyme A-binding protein (ACBP)–long-chain acyl-Coenzyme A (LCA-CoA) complexes in gene regulatory processes.
组织与异构体分布：功能特异性的空间基础
3.1 组织分布：中枢 – 外周的差异化富集
在大脑中，DBI 及其两种主要加工产物 ——DBI 33-50（即十八肽神经肽，ODN）和 DBI 17-50（即三十四肽神经肽，TTN）在神经元中的分布具有不均一性，其中 DBI 浓度最高（10-50μM）的脑区包括下丘脑、杏仁核、小脑，以及丘脑、海马体和大脑皮层的特定区域，同时 DBI 也存在于特化的神经胶质细胞（星形胶质细胞和伯格曼胶质细胞）中 [2]。
在外周组织中，DBI 浓度最高的部位是肾上腺皮质的球状带和束状带细胞，以及睾丸的间质细胞，且这些细胞类型恰好也是线粒体苯二氮䓬类受体（ Mitochondrial Benzodiazepine Receptor，MBR） 高度富集的区域，提示二者功能存在关联 [2]。
3.2 异构体分布：优势表达保障功能一致
从分子异构体来看，无论人类细胞或组织类型如何（睾丸除外），ACBP/DBI 均以单一异构体 ACBP1 为主，约占所有 DBI 转录本的 90%，而在睾丸中 ACBP1 占比约 70%，这种异构体的优势表达为其功能的一致性提供了分子基础 [8]。
Hypothetical involvement of the appetite-stimulatory effects of ACBP/DBI-in two distinct circuitries.
保守的 ACB 结构域：LCA-CoA 动态变化的传感器与检测技术
ACB 结构域的功能特性
不同 ACB 亚型的氨基酸组成存在细微差异，导致其对 LCA-CoA 的结合偏好性不同——例如部分亚型对不饱和 LCA-CoA 的亲和力高于饱和型，这一特性使 ACB 结构域成为 LCA-CoA pool组成细微代谢波动的潜在传感器 [4,9]。Protein Data Bank的结构数据显示，配体与 ACB 结构域结合不会引发构象变化，提示 ACBP 介导的 LCA-CoA 信号可能依赖 “竞争性结合” 或 “特定 LCA-CoA 物种引发的空间效应”，进而影响 ACBP 与其他蛋白质的相互作用 [3]。
LCA-CoA 研究的技术进展
LCA-CoA pool对代谢与环境信号（营养可利用性、胁迫、细胞能量状态）响应迅速，但低丰度、不稳定性、快速周转率及复杂亚细胞区室化使其精准检测面临挑战 [10,11]。
近年 “细胞培养 – 亚细胞分级分离稳定同位素标记技术（SILEC-SF）” 通过在分级分离全过程嵌入同位素标记标准品，减少样品损失与处理偏差，提高酰基辅酶 A 定量准确性，已揭示缺氧时线粒体琥珀酰辅酶 A 水平降低等亚细胞特异性代谢变化，但该技术依赖细胞系标准品，在代谢异质性复杂组织中应用受限 [10]。另一项关键技术是 “长链酰基辅酶 A 高响应生物传感器（LACSerHR）”，基于细菌脂肪酸代谢调控转录因子（结合 LCA-CoA 后调节 DNA 结合活性），利用构象敏感型黄色荧光蛋白（cpYFP），通过 LCA-CoA 结合引发的荧光变化实时在体监测 LCA-CoA 波动，已证实铁死亡过程中 “LCA-CoA 合成酶 4（ACSL4）依赖的 LCA-CoA 变化” 及 2 型糖尿病（T2DM）中 LCA-CoA 代谢的波动，但无法区分不同 LCA-CoA 物种，且受 pH 敏感性影响 [11,12,13]。
ACBP/DBI 的核心生物学功能
神经调节功能：GABA 能信号与神经甾体代谢的调控
ACBP/DBI 及其加工产物在神经系统中的核心功能之一是调控 GABA 能信号通路与神经甾体生成，具体表现为两种作用模式：一是直接与 GABAA 受体相关的 BZD 识别位点结合，二是与神经胶质细胞的 MBR 结合并调节神经甾体生成的速率和种类 [2]。大脑中由神经胶质细胞生成的部分神经甾体（如硫酸孕烯醇酮、硫酸脱氢表雄酮、3α- 羟基 – 5α- 孕烷 – 20 – 酮及 3α,21 – 二羟基 – 5α- 孕烷 – 20 – 酮），在nM浓度范围内即可作为 GABAA 受体功能的强效正向或负向变构调节剂，而 ACBP/DBI 通过调节这些神经甾体的生成，间接参与 GABA 能神经传递的精细调控 [2]。
此外，胞外 ACBP/DBI 可作为神经肽，结合 GABAA 受体影响神经发生、凋亡及食欲刺激等过程，且降低 ACBP/DBI 与 LCA-CoA 结合亲和力的突变并不会削弱其食欲刺激效应，证实该功能的 LCA-CoA 非依赖性 [1,6,15]。肥胖患者的胞外 ACBP/DBI 水平升高，厌食症患者则降低，这使其成为厌食症的潜在治疗靶点 [16,17]。
ACBP/DBI 作为 GABA 受体的变构结合蛋白，其功能异常与神经发育障碍密切相关，例如在自闭症谱系障碍（ASD）相关的 GABA 能信号通路中，DBI 是关键候选基因之一，且在 ASD 伴严重语言障碍的患者中，DBI 蛋白表达水平显著降低，同时其表达量与自闭症诊断访谈量表修订版（ADI-R）多个条目的评分存在相关性 [18,19]。
在 Zellweger 综合征（一种由过氧化物酶体生物发生缺陷引起的致命性遗传性疾病）中，DBI 的表达受抑可能导致 GABA 能信号过度激活，进而引发患者特征性的肌张力低下和新生儿惊厥，这一假说也得到了 Zellweger 综合征与 “苯二氮䓬胚胎病”（孕期滥用 GABAA 激动剂导致的畸形综合征）表型高度相似的支持 [20]。
此外，在伴痴呆的神经退行性疾病中，ACBP/DBI 的脑脊液（CSF）水平呈现疾病特异性变化：伴痴呆的帕金森病患者和阿尔茨海默病患者的脑脊液 DBI 水平升高，而亨廷顿舞蹈症患者的脑脊液 DBI 水平降低，这种变化被推测与不同神经退行性疾病中 GABA 能系统的功能或结构改变直接相关 [21]。
代谢调节功能：脂质代谢、葡萄糖利用与食欲控制
ACBP/DBI 在代谢调节中的核心作用首先体现在脂质代谢领域，它能够结合并转运LCA-CoA分子，而 LCA-CoA 是脂质代谢、膜生物合成及能量产生过程中的关键中间产物，因此 ACBP/DBI 被认为是细胞内 LCA-CoA 转运和利用的核心调控因子 [4,22]。
在动物细胞内，ACBP/DBI 可将 LCA-CoA 转运至线粒体，通过脂肪酸氧化（FAO）生成乙酰辅酶 A：乙酰辅酶 A 一方面作为三羧酸循环（TCA）底物驱动电子传递链（ETC）产生 ATP，另一方面转运至胞质与细胞核，作为组蛋白与转录因子（TF）乙酰化的底物，进而调控基因表达 [22,23]。
在单细胞真核生物中，ACBP 的脂质代谢功能同样保守，例如酵母中敲除 ACBP 同源基因 Acb1p 后，会出现细胞器形态异常（包括液泡碎片化、多层质膜及大小不一的囊泡积累），且极长链脂肪酸、长链碱基和神经酰胺的水平受到严重影响，提示 ACBP 在特定脂质（而非所有脂质）的代谢过程中发挥特异性调控作用 [24]。
在 2 型糖尿病（T2DM）相关的心肌代谢紊乱中，ACBP 作为显著上调的脂质代谢基因，其表达水平在糖尿病患者和糖尿病小鼠的心脏中均显著升高；心肌细胞特异性敲除 ACBP 可增强糖尿病心肌细胞对葡萄糖的利用，从而代偿 ATP 生成不足，减轻 T2DM 诱导的心脏重构（如心脏肥大、纤维化）和超微结构损伤，改善心肌收缩功能，而心脏特异性过表达 ACBP 则会重现心脏功能障碍 [25]。进一步研究发现，在 T2DM 心肌中，ACBP 可与肌球蛋白结合蛋白 C3（MyBPC3）结合，阻止 MyBPC3 协助肌球蛋白与肌动蛋白形成横桥结构，直接损害心肌收缩功能，同时过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）可通过调控 ACBP 的转录活性，参与这一代谢 – 结构耦合的调控过程 [25]。通过 LACSerHR 技术已证实 T2DM 中 LCA-CoA 代谢的波动，为 ACBP 调控 T2DM 心肌脂质代谢提供了技术支撑 [11]。
从遗传关联来看，ACBP 基因的单核苷酸多态性（SNP）与 T2DM 发病风险相关，例如在两个高加索人群队列中，ACBP 基因的 rs2084202 位点（剪接变体 ACBP 1c 的潜在启动子 SNP）次要等位基因均与 T2DM 发病风险降低相关（比值比分别为 0.63 和 0.72），提示该 SNP 可能通过调控 ACBP 表达影响 T2DM 易感性 [26]。
ACBP/DBI 还是一种强效的食欲刺激因子和体重稳态调控因子，其血浆水平呈现 “双向调节” 特征：在饥饿状态下，1-2 天饥饿的小鼠和 1-3 周自愿禁食的人类血浆 ACBP/DBI 浓度均会急性升高；而在慢性营养过剩导致肥胖的情况下，肥胖小鼠和人类的血浆 ACBP/DBI 水平也会升高，这种矛盾现象的原因在于 ACBP/DBI 的食欲刺激作用可使肥胖成为自我维持的状态 [8,27]。
在动物模型中，脂肪组织特异性敲除 ACBP/DBI 足以阻止高脂饮食（HFD）诱导的小鼠体重增加，直接证明 ACBP/DBI 在脂肪组织介导的体重调控中的关键作用 [27]。进一步研究揭示了 ACBP/DBI、GABAA 受体（GABAAR）与 PPARγ 构成的致肥胖前馈循环：PPARγ 是 ACBP/DBI 在肝脏、脂肪组织等代谢活跃器官中表达上调的关键转录因子，PPARγ 激动剂罗格列酮可诱导 ACBP/DBI 表达上调及体重增加，而敲除 ACBP/DBI 可阻断这一效应；同时，HFD 可诱导 ACBP/DBI 与 PPARγ 的相互上调，形成恶性循环；若 GABAAR γ2 亚基发生 F77I 单点突变（使 ACBP/DBI 无法结合 GABAAR），则可阻止 HFD 诱导的体重增加、肝脂肪变性和高血糖，打破这一致肥胖循环 [29]。
此外，ACBPs 还可通过蛋白质 – 蛋白质相互作用调节酶活性以参与代谢调控：动物中的 ACBD6（含 C 端锚蛋白重复序列的多结构域 ACBP）可通过 ANK 结构域与 N- 豆蔻酰基转移酶（NMTs）相互作用，保护 NMTs 免受高丰度 “非豆蔻酰 LCA-CoA” 的抑制，增强 NMT 活性 [7]。CBD6 功能异常与 “N- 豆蔻酰化蛋白网络紊乱相关的神经系统及代谢疾病” 相关，斑马鱼与爪蟾细胞的蛋白质组学研究显示，ACBD6 缺陷对 RNA 加工与胁迫响应有广泛影响 [31,32]。
自噬抑制功能：衰老与细胞稳态的调控
ACBP/DBI 是一种在进化上保守的旁分泌自噬抑制剂，其自噬抑制功能与衰老过程密切相关，也被认为是与衰老及疾病相关的 “自噬检查点”[6,34]。
在酵母时序寿命实验中，敲除 ACBP/DBI 的同源基因 Acb1p 可诱导自噬，并以自噬依赖的方式显著延长酵母寿命，直接证明 ACBP/DBI 对自噬和寿命的调控作用。
在人类中，循环 ACBP/DBI 蛋白水平随年龄增长而升高，且这种升高与体重指数（BMI）无关，同时 ACBP/DBI 水平过高可作为健康人群未来发生心血管疾病（如心脏手术、心肌梗死、中风）的预测指标，提示 ACBP/DBI 不仅是生理年龄的标志物，更是反映生理状态的生物年龄标志物 [34]。
在动物模型中，通过抗体介导的 ACBP/DBI 中和，可减轻蒽环类药物加速的小鼠心脏衰老迹象，包括降低衰老标志物 CDKN2A/p16（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A）的表达水平，改善心脏功能，表明靶向 ACBP/DBI 可干预年龄相关的器官衰老 [34]。此外，血浆 ACBP/DBI 浓度还与心血管风险因素直接相关：与甘油三酯水平呈正相关，与高密度脂蛋白水平呈负相关，且这些关联在多变量回归模型中独立于年龄和 BMI，进一步支持 ACBP/DBI 在衰老相关代谢紊乱中的调控作用 [34]。
Evidence in favor of pro-aging effects of DBI/ACBP
跨物种的基因调控与信号传导功能
在动物体内，ACBP/DBI 可通过协调乙酰辅酶 A 代谢和酶活性，借助广泛的信号网络影响基因表达，实现代谢状态与基因调控的耦合 [22]。例如，在胶质母细胞瘤（成人最常见的恶性脑肿瘤）中，ACBP/DBI 高表达可通过介导 LCA-CoA 线粒体转运、促进脂肪酸氧化为肿瘤生长与侵袭供能；敲低 ACBP/DBI 会导致乙酰辅酶 A 生成减少，抑制组蛋白乙酰化进而引发广泛基因表达变化，证实其对肿瘤相关基因调控的影响 [23]。
尽管 ACBPs 在 “调节乙酰辅酶 A 水平” 与 “调节 NMT 活性” 中的作用依赖于 LCA-CoA 结合，但其部分功能（如胞外 ACBP/DBI 的食欲刺激作用）无需该相互作用，这种 “依赖与非依赖 LCA-CoA” 的双重功能，进一步体现其在基因调控与信号传导中的多样性 [7,15,23]。
ACBP downregulation affects cell migration and invasion transcriptional pathways in GBM cells.
ACBP/DBI 与人类疾病的关联及潜在治疗价值
代谢性疾病：从 2 型糖尿病到库欣综合征
如前所述，ACBP/DBI 在 T2DM 的发生发展中具有双重作用：一方面，ACBP 基因的 rs2084202 位点多态性与 T2DM 风险降低相关，提示遗传层面的保护作用 [26]；另一方面，在 T2DM 患者的心脏中 ACBP 表达上调，通过干扰心肌代谢（抑制葡萄糖利用）和结构（结合 MyBPC3）导致心肌功能障碍，提示组织特异性的致病作用 [25]。通过 SILEC-SF 技术已揭示 T2DM 心肌细胞中亚细胞特异性代谢变化，为 ACBP 调控 T2DM 心肌脂质代谢的机制提供了佐证 [10]。这种矛盾现象可能源于 ACBP/DBI 在不同组织中的功能特异性，也表明靶向 ACBP/DBI 治疗 T2DM 需考虑组织靶向性。
在库欣综合征（由内源性糖皮质激素升高或外源性糖皮质激素使用引起）中，ACBP/DBI 是关键的致病性因子：库欣综合征患者和模型小鼠的血浆 ACBP/DBI 浓度均显著升高，而通过六种不同方法（诱导 ACBP/DBI 自身抗体、注射中和性单克隆抗体、全身或肝细胞特异性敲除 DBI 基因、突变 ACBP/DBI 受体 GABRG2、注射三碘甲状腺原氨酸（T3）、注射甲状腺激素受体 β 激动剂雷美替罗阻断 DBI 转录）抑制 ACBP/DBI 后，均可完全消除库欣综合征的临床表现，包括食物摄入增加、体重增加、脂肪过度堆积、肝损伤、高甘油三酯血症和 T2DM [35]。这一研究明确了 ACBP/DBI 作为库欣综合征治疗靶点的可行性，为该疾病的精准治疗提供了新方向。
Metabolic effects of ACBP/DBI neutralization in mice undergoing glucocorticoid treatment
癌症：从风险标志物到免疫治疗靶点
ACBP/DBI 与癌症的关联主要体现在三个方面：风险预测、疾病进展调控和免疫治疗响应。
在风险预测方面，血浆 ACBP/DBI 水平随年龄和 BMI 升高而增加，而高龄和肥胖是癌症的重要风险因素；进一步研究发现，因 BRCA1、BRCA2 和 TP53 基因突变导致癌症易感综合征的患者，以及在确诊癌症前 0-3 年的无已知易感综合征患者，其血浆 ACBP/DBI 水平均显著高于年龄和 BMI 匹配的无癌对照组，表明 ACBP/DBI 是癌症发生的独立风险标志物 [36]。
在疾病进展调控方面，小鼠实验证实，通过基因敲除或抗体中和抑制 ACBP/DBI，可显著延缓癌症的发生或进展 [36]。在分子机制上，ACBP/DBI 可通过介导 LCA-CoA 线粒体转运、促进脂肪酸氧化为肿瘤生长与侵袭供能，例如在胶质母细胞瘤中，敲低 ACBP/DBI 可降低肿瘤细胞的侵袭与增殖能力，同时因乙酰辅酶 A 生成减少抑制组蛋白乙酰化，引发广泛基因表达变化 [23]。
在免疫治疗响应方面，在乳腺癌、非小细胞肺癌和肉瘤的化学免疫治疗模型中，中和 ACBP/DBI 可增加肿瘤组织中未耗竭效应 T 细胞的浸润，同时减少调节性 T 细胞（Treg）的浸润，从而增强抗肿瘤免疫应答，改善癌症控制效果 [36]。这些发现表明 ACBP/DBI 是 “可干预的自噬检查点”，靶向 ACBP/DBI 有望成为癌症免疫治疗的新策略。
在特定癌症类型中，ACBP/DBI 的作用具有组织特异性：在结直肠癌（CRC）中，DBI 与 CRC 风险降低相关（OR=0.79，95% CI=0.69-0.90），且 DBI 表达水平与肿瘤免疫微环境的良性重塑相关（与 Treg、骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）呈负相关，与活化的 CD8+T 细胞和 CD4+T 细胞呈正相关），同时 DBI 高表达与 CRC 患者生存期改善及免疫治疗应答率提高相关，提示 DBI 在 CRC 中发挥保护性作用 [37]。而在肌层浸润性膀胱癌（MIBC）中，DBI 是静止期癌症干细胞（CSC）的关键基因，其表达水平与肿瘤组织学分级正相关；进一步研究预测，对乙酰氨基酚可通过降低 DBI 表达，减少 CSC 的干细胞特性，从而抑制 MIBC 的耐药性和复发，为 MIBC 的 CSC 靶向治疗提供了新候选药物 [33]。
Forest plots illustrating the results of the validation stage for essential cis-pQTLs in UKB-PPP
神经精神疾病：ASD、神经退行性疾病与血压调节
在 ASD 中，ACBP/DBI 的功能异常主要集中在 GABA 能信号通路：DBI 作为 GABA 受体的变构结合蛋白，在 ASD 伴严重语言障碍的患者中表达显著降低，且其表达量与 ADI-R 量表中语言相关条目的评分相关，提示 DBI 可能通过调控 GABA 能信号影响 ASD 患者的语言功能 [19]；此外，在 ASD 相关的拷贝数变异（CNV）分析中，DBI 所在的 GABA 能信号通路是关键通路之一，进一步支持 DBI 在 ASD 发病中的作用 [18]。同时，胞外 ACBP/DBI 作为神经肽结合 GABAA 受体的功能，也为其调控 ASD 相关神经信号提供了额外机制 [1]。
在伴痴呆的神经退行性疾病中，ACBP/DBI 的脑脊液水平呈现疾病特异性变化：阿尔茨海默病和伴痴呆的帕金森病患者脑脊液 DBI 升高，亨廷顿舞蹈症患者降低，这种变化被推测与不同疾病中 GABA 能系统的损伤程度和模式相关，有望成为神经退行性疾病诊断和鉴别诊断的潜在生物标志物 [21]。
在血压调节中，ACBP/DBI 通过参与突触活动，介导基因 – 抑郁症状（DEPR）的相互作用，影响血压稳态：在一项涵盖 564,680 名不同人群（非洲裔、亚裔、欧洲裔、西班牙裔）的全基因组关联研究（GWAS）中，DBI 被鉴定为与血压相关的基因 – DEPR 相互作用位点之一，且该位点在非欧洲裔人群中更为显著，提示 DBI 在情绪障碍与高血压共病中的作用，为高血压的个体化治疗（尤其是合并抑郁症状的患者）提供了新思路 [30]。
炎症性肠病（IBD）：黏膜保护与免疫调节
在 IBD 中，ACBP/DBI 主要通过甲基化调控参与溃疡性结肠炎（UC）的发病：DBI 基因的 cg11066750 位点甲基化可通过增强 DBI 表达，发挥保护 UC 的作用；同时，DBI 蛋白水平升高与 UC 发病风险降低相关（OR=0.79，95% CI=0.69-0.90），提示 DBI 可能通过调节肠道黏膜免疫或代谢，减轻 UC 的炎症损伤 [28]。这一发现不仅丰富了 IBD 的发病机制（尤其是肠 – 脑相互作用层面），也为 UC 的靶向治疗提供了新候选分子。
肠道微生物与 ACBP/DBI：无显著生理关联
尽管 ACBP/DBI 在人类代谢中发挥关键作用，但人类肠道微生物组中 ACBP/DBI 的同源基因极为罕见，仅存在于少数致病性或环境性微生物（如酿酒酵母、奇异劳特罗普菌、克斯特氏不动杆菌）中，且这些微生物的丰度与 BMI 无关联 [14]。对 1899 份健康个体肠道样本的生物信息学分析表明，微生物来源的 ACBP/DBI 样蛋白在生理状态下不影响人类的体重调节，提示人类自身的 ACBP/DBI 是代谢调控的主要执行者，而肠道微生物 ACBP/DBI 的作用可能仅在特定病理（如致病性微生物感染）条件下显现 [14]。
总结与展望
ACBP/DBI 作为一种进化保守的蛋白质，其功能覆盖神经调节、代谢调控、自噬抑制和基因表达耦合等多个领域，展现出 “多效性” 特征 —— 在动物中，可通过 LCA-CoA 依赖途径调控脂质代谢、乙酰辅酶 A 介导的基因表达及自噬，通过 LCA-CoA 非依赖途径影响 GABA 能神经信号与食欲 [1]。同时，ACBP/DBI 与多种人类疾病（代谢性疾病、癌症、神经精神疾病、IBD）密切相关，既可为疾病的诊断和风险预测提供生物标志物，也可作为潜在治疗靶点。
当前研究已明确 ACBP/DBI 在库欣综合征、癌症免疫治疗、T2DM 心肌功能障碍中的治疗潜力，但仍存在若干待解决的问题：一是 ACBP/DBI 在不同组织中的功能特异性机制（如在 CRC 中的保护作用与在 MIBC 中的致病作用）；二是 ACBP/DBI 与其他信号通路（如 GABAAR、PPARγ）的相互作用网络在不同疾病中的差异；三是组织特异性靶向 ACBP/DBI 的药物研发（如针对心肌或肿瘤微环境的抑制剂）。
未来通过整合多组学技术（单细胞测序、代谢组学）、模式动物研究及新型 LCA-CoA 检测技术，有望进一步揭示 ACBP/DBI 的功能多样性机制。
此外，跨物种比较研究可明确 ACBP/DBI 功能的进化保守性与特异性，为理解 “代谢 – 基因 – 疾病” 调控网络提供统一框架，推动其在疾病诊断和治疗中的临床转化 [22,36]。
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